Nature子刊：新三阴乳腺癌特异性标志物及ADC药物

三阴性乳腺癌(Triplenegative breast cancers，TNBC)缺乏HER2的扩增，雌激素和孕酮受体的表达，占所有乳腺癌的15%。目前批准的新诊断TNBC患者治疗方案是化疗药物。

ADCs通过抗体靶向传递细胞毒性药物给癌细胞，成为治疗TNBC的潜在新策略，临床试验阶段的药物包括IMMU-132(Sacituzumab-Govitecan)、CDX-011(Glembatumab-vedotin)， SGN-LIV1A等。

耶鲁大学医学中心，最近发现了一个在TNBC特异性高表达的靶点：GABRP，并基于此靶点设计ADC药物。

 GABRP基因编码γ-氨基丁酸(GABA)A受体的π亚基。GABAA受体是由多个亚基组成的异戊二聚配体门控氯离子通道，包括α1-6、β1-3、γ1-3、δ、ε、θ、π和ρ1-3。每个亚基由一个保守的细胞外结构域、4个跨膜结构域(TM1-4)和细胞内环组成。中枢神经系统中的GABAA受体最常由两个α、两个β和γ亚基组成，并作为突触传递的抑制剂。

π亚基的功能尚不清楚；它在神经元组织中无法检测到，它主要在子宫、卵巢、前列腺和乳腺等生殖器官中以低水平表达。GABRP水平在生殖周期和妊娠期发生变化，并在人子宫内膜植入窗口期间上调，提示在这些过程中起作用。

1. 基于Affymetrix U133A基因芯片及临床数据，与其他三型乳腺癌（三型LumA，LumB，HER2）相比，GABRP在TNBC高表达。

2. 作者使用QuantiBritePE流式细胞术测定细胞表面GABRP密度。受体数量在815-53，714受体/细胞之间，每个细胞系内有很大的变化。每个细胞系的平均受体数在2800-6194之间，与临床上成功地靶向的靶点相似。临床对ADC的反应是由多种因素决定的，包括受体周转率、炎症和免疫反应，释放毒素的作用，以及表面受体密度。

3. 使用免疫荧光及免疫组化检测GABRP在乳腺癌细胞系及乳腺肿瘤的表达

4. Knocked down GABRP，抑制乳腺癌细胞生长。

生成ECD-GABRP antibody-DM1 ADC（DAR：3-4），显示出抑制肿瘤细胞生长能力。

作者通过Levena Biopharma使用科研用抗体（ECD binding GABRPantibody from Abcam)，链接mertansine (DM1)。

小结

本文作者发现了TNBC特异性高表达的蛋白GABRP，并构建了ADC药物，展现出一定的抑制肿瘤细胞生长的能力。但是因为使用的抗体为科研级抗体，也未做ADC药物工艺上的优化，所以作者坦言抑制肿瘤细胞生长的能力未达最好效果，通过进一步后期的优化，相信能够获得更好的抗乳腺癌的效果。

不过本研究虽然发现了一个很好的靶点，但还是科研阶段的研究成果，到临床还有很长的路要走。

参考文献

Vikram B Wali et al，Identification and Validation of a Novel Biologics Target in TripleNegative Breast Cancer，Sci Rep . 2019 Oct 17;9(1):14934