IL-12家族：风湿，肿瘤，功能各不同

IL-12家族的细胞因子在结构上表现出相似性，但在免疫系统中有不同的功能。其中促炎细胞因子IL-12和IL-23有比较深入的研究。这两个细胞因子共享细胞因子亚单位p40和受体β链，但在自身免疫性疾病、癌症和感染中具有不同的功能。

针对IL-12/IL-23 p40亚单位的Stelara/Ustekinumab（乌司奴单抗）2009年已经获批银屑病等风湿类疾病。

IL-12家族

IL-12家族成员及受体

IL-12家族（文献1）

• IL-12和IL-23共享p40亚单位，差别是IL-12携带p35，IL-23p19

• IL-27,IL-35,IL-39共享EBI3，然后分别携带p28,p35,p19

• 受体结构也各不同，具体见上图。

IL-12和IL-23的相似性和不同

文献2

• IL-12促进TH1T细胞分化，抗肿瘤活性强。

• IL-23促进TH17细胞分化，参与风湿性疾病。

风湿性疾病药物

Stelara/Ustekinumab（乌司奴单抗）

Stelara能够通过与IL-12和IL-23所共有的p40亚单位相结合，阻止其与细胞表面的受体IL-12 β1相结合，来抑制这两种促炎性细胞因子作用。

Stelara于2009年9月首次获FDA批准，用于中度至重度斑块型银屑病成人患者。现已获批的适应症包括：银屑病；活动性银屑病关节炎；克罗恩病等。

2016年本品销售额32.32亿美元，2017年40.11亿美金，2018年52.51亿美金。

国内已经上市，产品名：乌司奴单抗注射液，商品名：喜达诺。

注册号：S20170046（90mg/ml / 支）

注册号：S20170047（45mg/0.5ml / 支）

注册号：S20200005（130mg/26ml/瓶）

Tremfya/Guselkumab（IL-23单抗）

2017年7月强生生产的Guselkumab（商品名：Tremfya）在美国上市，Guselkumab由于在头对头研究中分别打败阿达木单抗、苏金单抗，因此有'最好银屑病药'之称，适应症：银屑病。

国药准字SJ20202004

产品名：古塞奇尤单抗注射液

商品名：特诺雅

产品规格：100mg/1mL/支(预充笔式注射器)

Ilumetri/ Tildrakizumab

一种人源化单克隆抗体，可选择性、高亲和力结合IL-23的p19亚基，抑制其与IL-23受体的结合，从而抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。

Ilumetri由西班牙制药公司Almirall生产，用于治疗中度至重度斑块型银屑病成人患者。在欧盟，Ilumetri于2018年9月获得批准，目前已在德国上市，并将陆续在所有欧盟成员国上市。Ilumetri将为患者提供一种简便的治疗方案，在完成第0、4周初治治疗后，后续维持治疗期间，只需每3个月皮下注射一次，即每年只需给药4次，将为患者提供更大的便利性，实现更好的病情控制，提高治疗满意度。

Skyrizi/Risankizumab

Risankizumab由AbbVie（艾伯维）公司生产， 2019年获得生物制剂许可申请（BLA），用于治疗中度至重度斑块型银屑病患者。 

Risankizumab是一款IL-23抑制剂，通过与IL-23的p19亚基结合来选择性阻断IL-23。除了银屑病以外，该药物还在银屑病关节炎、克罗恩病患者中进行评估，未来还计划在溃疡性结肠炎患者中进行评估。 

Brazikumab

Allergan公司2018年开始针对Brazikumab的两项临床研究，用于治疗巴西炎性肠病（IBD），以评估这种IL-23抑制剂治疗的安全性和有效性。

Mirikizumab 

2018年6月美国制药巨头礼来（Eli Lilly）在美国华盛顿举行的2018年消化疾病周（DDW2018）上公布了单抗mirikizumab治疗中度至重度溃疡性结肠炎（UC）II期临床研究新的安全性及疗效数据。数据显示，在治疗的第12周，与安慰剂组相比，mirikizumab治疗组临床缓解率显著提高。

mirikizumab是一种人源化IgG4单克隆抗体，靶向结合IL-23的p19亚基。目前，mirikizumab正开发用于多种免疫性疾病，包括银屑病、UC及克罗恩病（CD），其中治疗中重度斑块型银屑病已处于III期临床。

Ilumya/tildrakizumab

这款新药由Sun Pharma出品，可选择性结合IL-23的p19亚基，并抑制其与IL-23受体作用，从而抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。在完成初始剂量的第0周和第4周后，每12周通过皮下注射100 mg剂量。适合接受全身治疗或光疗的中重度斑块型银屑病成人患者。

IL-12 抗肿瘤治疗

文献3

在ClinicalTrials.gov有超过600个IL-12的临床试验登记，其中招募的有超过120个，涉及基因治疗，mRNA疫苗，CAR-T，联合化疗，免疫检查点抑制剂等。

举例如下：

基因治疗

NCT02026271，研发单位Ziopharm，A Study of Ad-RTS-hIL-12 With Veledimex in Subjects With Glioblastoma or Malignant Glioma，Phase1

mRNA疫苗联合PD-L1单抗

NCT03946800 ，研发单位MedImmune LLC，A Study of MEDI1191 in Sequential and Concurrent Combination With Durvalumab in Subjects With Advanced Solid Tumors，Phase1

2021年3月1-2日第19届ESMO国际靶向抗癌治疗大会（ESMO TAT）, 报道了初步结果， IL -12mRNA疫苗联用Durvalumab（抗PD-L1单抗）有两例患者出现免疫应答，安全性和耐受性良好，≥3级不良反应没有发生。

IL-12 DNA电转染联合K药或者O药

NCT03132675，研发单位OncoSec Medical Incorporated/Merck Sharp & Dohme Corp. Tavo and Pembrolizumab in Patients With Stage III/IV Melanoma Progressing on Pembrolizumab or Nivolumab Treatment (Keynote695)，Phase2

(tavo; pIL-12)： intratumoral tavokinogene telseplasmid

抗体细胞因子IL-12融合

NCT04471987，研发单位Philogen S.p.A.，Safety and Early Signs of Efficacy of IL12-L19L19. (DODEKA)

喵评

IL-12家族有多个成员，其中IL-12促进TH1分化，抗肿瘤为主要关注点。IL-23促进TH17分化，自身免疫性疾病是关注点。

当然也不是绝对的，如现在认为Th1/Th17表型在风湿性疾病中有重要作用，所以他们之间也可能有交叉。其余细胞因子目前研究还不是很深刻，需要未来有更多的积累。

主要参考文献

1. Doreen M. Floss et al，IL-12 and IL-23—Close Relatives with Structural Homologies but Distinct Immunological Functions，Cells 2020, 9, 2184; doi:10.3390/cells9102184

2. Mirlekar, B.; Pylayeva-Gupta,Y. IL-12 Family Cytokines in Cancer and Immunotherapy. Cancers 2021, 13, 167. https://doi.org/10.3390/cancers13020167

3. Nguyen KG, Vrabel MR, Mantooth SM, Hopkins JJ, Wagner ES, Gabaldon TA and Zaharoff DA (2020) Localized Interleukin-12 for Cancer Immunotherapy. Front. Immunol. 11:575597. doi: 10.3389/fimmu.2020.575597

来源：闲谈 Immunology 2021-03-09