Development and validation of a prognostic model for patients with advanced lung cancer treated with the immune checkpoint inhibitor atezolizumab
免疫检查点抑制剂atezolizumab治疗的晚期肺癌患者的预后模型的建立和验证
免疫检查点抑制剂(ICI)是治疗晚期非小细胞肺癌(NSCLC)的一种很有效的方法,而atezolizumab就是其中的一种药物,目前该药物已经应用于临床。不过,由于异质性的存在,使用该药物治疗的患者的生存状况往往有差异。因此,临床上迫切需要一种预后预测模型,从而对不同患者的预后生存情况进行个性化的分析。目前对临床预测模型的研究较少,最近的一个突出例子是利用衍生的嗜中性白细胞与淋巴细胞之比(dNLR)和乳酸脱氢酶(LDH)来确定肺免疫预后指数(LIPI),从而预测NSCLC患者的预后。不过这种模型并未评估预后的信息从而优化模型。在这篇文章末尾,作者也比较了该预测模型与自己建立的预测模型的效果差异。
注意:在这篇文章中,作者以总生存期(OS)作为预后状况的首要判断标准,以无进展生存期(PFS)作为次要的判断标准。
作者选取了4个临床数据集:BIRCH、FIR、OAK、POPLAR. 其中,OAK和POPLAR用于建立预测模型(包含751个病人的数据),BIRCH和FIR用于验证预测模型的效果(包含797个病人的数据)。具体的临床数据请点击阅读原文获取。
为了发现临床病理数据与生存结果之间的关联,作者使用Cox比例风险模型在OAK和POPLAR数据集中分析。作者先后选取了C-反应蛋白(CRP),中性粒细胞与淋巴细胞比率(NLR),衍生中性粒细胞与淋巴细胞比率(dNLR),血小板与淋巴细胞比率(PLR)等作为变量,节选的分析结果见图1
图1
从表中的数据我们可以看到CRP (< 3 vs. 3 to 9.9 vs. 10 to 49.9 vs. ≥ 50 mg/L)是最具有预测价值的变量,它的C-statistic达到了0.64,高于其他变量。
接下来,作者使用KM生存曲线评估CRP对OS的预测情况(如图2所示)从图中可以发现,CRP较高组别的生存状况较差,这与图1的结果相佐证。
图2:KM曲线评估CRP的价值(OAK/POPLAR数据集)
为保证实验的严谨性,作者在BIRCH/FIR数据集中进行了同样的验证,得到的结果也与图1、图2一致。在验证数据集中,CRP(c = 0.71),NLR(c = 0.69),LMR(c = 0.66),dNLR(c = 0.65)和PLR(c = 0.65)是五个最具预测价值的变量。
正如前文所述,作者还选取了PFS作为预后情况的次要判断标准,具体的分析过程几乎一致,有兴趣的读者可浏览文献原文。
在通过单变量Cox分析筛选了有预测价值的变量后,作者将这些有意义的变量选入多变量Cox分析,从而构建预测模型。图3展示多变量Cox分析的结果。
图3:多变量Cox分析结果(OAK/POPLAR)
为了方便计算,作者将多变量分析获得的相关系数转换为0-10之间的整数,根据转换后的相关系数,为有预测价值的那些变量分配分数。图4展示了分数分配的情况,从中我们可以看到,CRP(≥50)、dNLR(≥3.5)、PD-L1表达水平(0或1)都被分配了较高的分数,这与图3原始的分析结果是相印证的,也说明它们是最有预测价值的几个变量。
图4:分数的分配情况
作者根据分数高低设定分界值,将患者的预后分为5组:low、intermediate-low、intermediate、intermediate-high、high.(图5上)发现随着分数的升高,预后状况越来越差(OS、PFS)作者用KM曲线将预后状况的变化可视化(图5下),从图中可以看到,紫色线代表的是分数较高的预后分组,其预后状况最差。
图5
为保证实验的严谨性,作者在BIRCH/FIR数据集中进行了同样的验证,结果与OAK/POPLAR一致。
接下来,作者绘制校准曲线(图6)评估预测精度(注意:这里的LIPI组指的是肺免疫预后指数(lung immune prognostic index, LIPI),也是一种预后生物标志物。)整体的预测效果较好。
图6:校准曲线的绘制
以PFS为预后判断标准的分析过程几乎一致,详见原文。
在得到了预后预测模型之后,作者又做了一些探索性的分析。首先,作者评估了其他的一些建模方法,包括决策树、随机森林、LIPI等,但是这些建模方法的预测效果差于上文使用的方法。如图7,就是应用决策树建模方法得到的预测情况,与图2、图5相比,预测效果要略差一点。
图7
随后,作者评估了该模型预测使用docetaxel治疗的患者OS的预测精度。docetaxel,中文名译为多西他塞,也是临床上常用的治疗非小细胞肺癌的药物。结果显示,该模型在预测使用docetaxel治疗的患者的预后方面有应用价值。
小结
在这篇文章中,作者收集了大量使用atezolizumab 治疗的晚期非小细胞癌患者的临床数据,先通过单因素Cox回归分析确定了具有预测价值的变量,然后将这些变量纳入多因素Cox分析,构建了预测模型,并使用其他数据集、绘制校准曲线等对预测效果进行验证。此外,作者还比较了这种预测模型与其他模型预测效果的差异。
纵观这篇文章,作者在具体的分析层面其实做的比较简洁。但之所以能脱颖而出,一方面是使用了较高质量的临床数据;另外,这种预测模型填补了该领域的空白,且预测效果优异,临床应用价值很高。下一步研究方向是将这个模型应用于其他的ICI药物中(如durvalumab,nivolumab,pembrolizumab)
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