Large-scale public data reuse to model immunotherapy response and resistance
重复使用大量的公共数据来模拟免疫疗法的反应和耐药性
免疫检查点阻断剂（Immune-Checkpoint Blockers，ICBs）是免疫疗法中最前沿的技术之一。这类疗法在多种组织学肿瘤类型中具有广泛的生物活性，且反应持久。根据目前的临床结果，免疫检查点阻断疗法中最成功的要属靶向CTLA-4和PD-1/PD-L1的药物。
近年来，对于免疫检查点抑制的研究越来越多，不过对ICB疗法的反应预测仍然是一个悬而未决的问题。此外，由于每个临床研究中的数据量有限，因此全面评估ICB反应和免疫逃逸机制比较困难。考虑到这一点，作者处理了来自12个已发表的ICB临床研究中的998个肿瘤组学数据以及8个已发布的CRISPR筛选数据，利用了TIDE平台进行数据的整合，对上述的ICB反应等问题进行了研究。
注：TIDE (http://tide.dfci.harvard.edu)
TIDE网络平台的第一个模块可以帮助研究人员确定其输入基因集中基因的优先级，从而更好地进行下一步研究。在TIDE中收集的大规模组学数据和临床队列可以使作者更集中于具有最高临床相关性的基因上，从而避免了常规实验中往往命中数十个到数百个基因的问题。
作者查询了OASIS数据库注释的696个可药用基因，以寻找与ICB协同作用的潜在治疗靶标。其中，Tyro3 / Axl / Mer家族酪氨酸激酶AXL在模块中排名首位，从而使肿瘤微环境对ICB具有抗性。图1展示了分析的结果，从图中我们可以看出：AXL的高表达与T细胞功能障碍表型有关；AXL的高表达与膀胱癌和未接受过治疗的黑色素瘤的ICB恶化相关；而在促进T细胞排斥的细胞类型中，髓样抑制细胞和癌症相关成纤维细胞均具有非常高的AXL表达水平。
图1：基因优先模块排序
这个模块主要是用于对比评估ICB的准确性。在本次研究中，作者评估了8个ICB生物标志物的准确性。
作者基于反应效果和对生存期的影响，将这8种ICB生物标志物和已发表文献中提到的生物标志物进行了比较。作者先测试了一种包含七个基因的生物标志物（据报道该基因与肿瘤免疫逃逸相关），在16个ICB亚群中，有12个的AUC曲线面积超过了0.5。图2展示了部分ICB亚群的AUC曲线情况。
图2
作者还发现，该生物标志物在两个亚群中也与延长生存期显著相关（见图3，p＜0.05）
图3：KM曲线比较不同亚群的生存状况
这个模块可以基于多种生物标志物，预测患者是否会对ICB治疗产生反应。在本篇文章中，作者结合TIDE平台和多个已发表的转录组生物标志物来预测患者反应。
作者上传了抗PD1治疗黑色素瘤队列的治疗前表达矩阵，分析结果部分如下图所示。其中，多种生物标志物预测效果良好的患者很有可能是免疫疗法的应答者。作者以患者2为例，患者2的TIDE得分为负，表明缺乏肿瘤免疫逃逸表型。而该患者的IFNG，MSI和PDL1水平均为阳性（这些均为ICB反应阳性的生物标志物）。通过这些证据的支持，研究人员可以推断患者2是该疗法的应答者，而事实也证明了这一结论。
图4：生物标志物共有模块预测应答情况
不过，这种预测也存在一定的缺陷，由于突变生物标志物会受到不同平台、样品类型等的影响，TIDE只关注了转录组生物标志物，而没有关注突变生物标志物。
小结
在这篇文章中，作者利用TIDE网络平台，借助之前发表文章中的临床数据，研究相关基因对肿瘤微环境的影响，并评估不同的生物标志物以预测ICB临床反应。
这篇文章为整合大量已发表文章的数据进行研究提供了思路，而TIDE平台的价值也有待进一步挖掘，这将有益于癌症免疫学的机制研究以及免疫治疗相关生物标志物发现。
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