肺癌影像组学研究进展

本文原载于《中华放射学杂志》2017年第12期

肺癌是肺部最常见的恶性肿瘤，全球每年约180万人患病^[1]。根据2015年中国癌症最新统计数据，肺癌的患病率和病死率均居首位^[2]。影像组学（radiomics）是指应用大量影像特征对肿瘤异质性进行全面量化，非侵入性、三维地提供肿瘤的所有信息。笔者将从CT、PET两方面对目前肺癌影像组学研究进行综述，讨论影像组学在肺癌研究中取得的进展和遇到的挑战，以期能提高肺癌诊断及对患者精确分层，为精准医疗提供循证支持。

'影像组学'这一概念由荷兰学者Lambin于2012年首次提出^[3]。他认为实体癌在空间与时间上是异质的，这就让基于有创活检的检测方法受到限制，但恰恰给医学影像学提供了极大机遇，影像组学可以无创地检测肿瘤内异质性。影像组学是指从放射影像中高通量地提取大量的影像特征，应用大量的自动化数据特征化算法将ROI的影像数据转化为具有高分辨率的可发掘的特征空间数据^[4]，可直观地理解为将视觉影像信息转化为深层次的特征来进行量化研究^[5]。影像组学的核心是通过提取ROI内的高维特征数据来定量描述病变的属性，识别不同癌症间以及癌症不同亚型间影像表型的差别，通过标准化图像获取和自动化图像分析，影像组学能为疾病的诊断、预后及预测提供精准的信息；单独运用或与其他组学结合，在一定程度上实现了患者的个体化治疗，贯彻了临床诊疗中的循证原则。

一、影像组学在肺癌研究中的应用现状

（一）协助肺癌诊断

1.　肺结节良恶性鉴别：

Wang等^[6]通过对593例肺结节患者进行定量影像组学分析，成功提取出对肺良恶性结节有预测作用的15个影像特征，并用此特征预测肺结节良恶性，在训练集预测准确率为86%，验证集准确率为76%，借此提高肺癌早期诊断率。Dhara等^[7]的研究也表明在肺结节影像组学分析中，使用支持向量机方法可成功区分肺结节性质。Dilger等^[8]通过对结节内和结节周围肿瘤形状、最大直径、最大强度、平均强度、峰度、纹理等47个影像特征分析预测肺结节性质，ROC下面积为0.938，表明结合瘤内和瘤周肺组织的定量影像组学分析可以提高肺结节分类的准确性，早期诊断肺癌。影像组学在临床应用广泛，它能帮助我们早期识别肺良恶性结节，实现肺癌的早发现、早治疗，帮助临床获得最佳治疗时机，改善患者预后。

2.　肺癌病理分型、分期：

在预测肺癌组织分型上，Wu等^[9]研究发现53个影像特征与非小细胞型肺癌的组织表型有明显相关性，可以通过对影像特征分析确定非小细胞型肺癌的组织分型。Flechsig等^[10]通过对122例肺癌患者的248枚淋巴结研究发现，恶性淋巴结平均CT值（32.4HU）要明显高于良性淋巴结（9.3 HU），通过PET-CT上密度差异能非侵入性预测淋巴结情况，指导临床淋巴结分期。van Gómez López等^[11]的研究探讨PET特征的预测价值，同样表明¹⁸F-脱氧葡萄糖（FDG）PET影像的整体代谢特征，包括最大标准化摄取值（SUVmax）、平均标准摄取值（SUVmean）、代谢体积（MTV）、病灶糖酵解总量(TLG)以及纹理特征有助于评估肿瘤异质性进行病理分期。从这些研究不难发现，相比传统影像技术，影像组学方法能提供更多有价值信息，更加有利于临床肺癌诊疗。

3.　肺癌基因表达：

影像组学特征还能潜在反映基因表达模式。Yoon等^[12]纳入539例肺腺癌患者，研究表明最大化摄取值、一阶、二阶特征的均匀性等组学特征和肺癌患者ALK/ROSI/RET基因表达情况密切相关，由其中16个特征组成的预测模型表现良好，敏感度、特异度分别为0.73和0.70，借此方法能很好地鉴别基因表达阳性和阴性的肿瘤。通过影像特征揭示肿瘤基因表达状态，协助临床肺癌诊断。

（二）评估肺癌治疗反应

影像组学研究更多侧重于个体肿瘤患者治疗结果的预测，旨在实现个体化的精准医疗。最近的研究基于影像组学指导临床治疗取得了很大进步。Aerts等^[13]研究分析了47例早期非小细胞型肺癌患者治疗前和治疗3周后的CT图像，提取出13个最有价值特征，证明表皮生长因子受体（EGFR）突变和EGFR野生型在治疗前后有明显的表型差异，且用这13个特征预测是否存在EGFR突变和评估相关吉非替尼治疗反应；研究表明影像数据能够非侵入性地预测突变状态及相关靶向药物的治疗反应，为指导临床精准医疗提供巨大帮助。Cook等^[14]的研究也表明在¹⁸F-FDG PET上肿瘤异质性降低与埃罗替尼的治疗反应有关，一阶熵的改变与总生存期以及治疗反应具有独立相关性。在肺癌诊疗过程中，通过影像评估治疗反应非常重要，能够帮助我们掌握个体肿瘤特异性，了解患者是否存在药物抵抗，及时调整临床用药。

在放疗效果评价上，Fave等^[15]研究表明治疗前及治疗后肿瘤的16个形状、11个强度以及38个纹理特征的变化与肿瘤患者治疗效果密切相关，可通过这些特征评价肺癌患者治疗反应来指导临床治疗。Moran等^[16]的研究纳入了14例采用立体定向放疗肺癌患者，通过影像组学评估肿瘤对放疗敏感性并试图早期识别放疗引起的肺损伤与肿瘤复发，调整临床治疗方案。此外，Coroller等^[17]研究了127例表现为局部病灶的非小细胞型肺癌患者新辅助放化疗后影像特征与病理相关性，提取出15个特征进行分析，研究表明7个特征能反映肺癌患者治疗后肿瘤残留情况，1个特征能反映肿瘤改善情况。因此，相比传统仅基于形状、大小、密度等常规指标评价肿瘤治疗反应，影像组学能提供比传统影像更有价值的临床信息。

（三）预测肺癌患者预后

1．CT影像分析：

在影像组学中，纹理分析能更好地描述肿瘤异质性。一项研究表明CT纹理分析能作为非小细胞型肺癌独立生存期预测标志^[18]，低均匀性的异构肿瘤患者预示生存期短，并且CT纹理能独立地预测生存期。Mattonen等^[19]也探讨了影像纹理分析在临床决策支持中的应用，通过对45例早期肺癌患者CT影像研究，发现其中5个影像组学特征对鉴别局部是否复发具有良好能力，ROC下面积为0.85，分类错误率、假阳性率、假阴性率等均低于3名医师的平均水平，表明影像组学特征比传统方法能更好地预测复发。Coroller等^[20]通过对98例肺腺癌患者的CT影像分析，发现35个特征与远处转移具有相关性，据此建立的影像组学模型在验证集数据库中有良好的预测表现，提示影像特征与早期肺腺癌患者发生远处转移有很大相关性，可以通过影像特征早期确认有高风险远处转移的患者，帮助临床调整治疗方案。Yuan等^[21]通过对431例肺癌患者研究，提取出20个最佳特征构建预测模型来辨别肺浸润性腺癌、原位腺癌以及微浸润腺癌，预测准确率达80.5%，敏感度、特异度分别为0.72和0.81，由此根据病理特点预测患者预后。van Timmeren等^[22]研究表明运用锥形束CT影像也能对肺癌患者进行预后预测。Huang等^[23]对281例早期非小细胞型肺癌患者进行影像组学分析，提示影像组学方法可精准预测患者预后，指导临床治疗。此外，Zhang等^[24]通过影像组学评估了112例接受立体定向放疗患者预后，研究表明11个一阶统计特征和19个二阶纹理特征能作为独立因素评估患者预后，对肿瘤复发、患者死亡、无复发生存率预测准确率分别为76%、77%和73%。

2．PET影像分析：

在PET影像组学特征预后预测价值上，有研究通过总生存期来评估患者预后。Carvalho等^[25]的研究检测代谢PET对非小细胞型肺癌患者总生存期的评估价值，研究证明只有摄取值大于80%标准化摄取值部分的体积与总生存期（OS）显著相关。Cook等^[26]研究发现53例非小细胞型肺癌患者放化疗后PET影像特征与治疗反应及生存期的相关性，认为3个纹理特征'coarseness，contrast和busyness' ，能够区别对放化疗有无反应以及能独立预测总生存期。Fried等^[27]对195例Ⅲ期非小细胞型肺癌患者的研究也表明，治疗前的PET特征与总生存期有关，相比单一传统预后因素模型（一致性指数0.58），结合影像特征和传统预后因素综合分析总生存期（一致性指数0.62）能提高患者总生存期预测能力，且比传统方法更精准。此外，Lovinfosse等^[28]的研究也使用影像组学结合临床特征，对总生存期（OS）、疾病特异生存期（DSS）、无病生存期（DFS）进行单变量和多变量分析，总结出在立体定向放射治疗的非小细胞型肺癌中，在¹⁸F-FDG PET/CT上纹理特征不一致是一个很强的预后预测指标。肺癌影像组学多是通过从原始肿瘤得到的纹理信息分析完成，但是从淋巴结得到的纹理信息可能包含了附加信息。

从以上研究可以看出，影像组学能定量量化肺癌患者肿瘤内异质性，提取大量特征协助肺癌诊断、治疗监测及分析患者预后。区别于传统影像，影像组学增加了纹理、小波等组学特征，深度挖掘肿瘤内异质性，早期预测患者预后，指导临床治疗，为肺癌患者实行精准医疗奠定了基础。但现在的研究大多局限于治疗前影像特征预测，且往往只针对于肿瘤内异质性分析肺癌患者预后，忽视了瘤周环境对预后的影响。以后的研究要综合分析治疗前以及治疗后影像特征，结合瘤内及瘤周情况等从多方向考虑，深度挖掘肿瘤表型特性。

二、影像组学在肺癌研究中的方法学问题

影像组学是一个年轻的学科，肺癌CT和PET的影像组学尚处在研究的早期阶段。方法学问题是当前影像组学研究进展缓慢及面临的主要挑战之一。

（一）呼吸运动

肺癌患者呼吸引起的肿瘤运动是导致图像特征变异的因素之一。由于3D PET扫描（自由呼吸）时图像是在多个呼吸周期采集获得，引入了一些噪声；在呼吸相关4D PET获取期间，图像采集一般被分为5~10阶段。这种基于呼吸运动的门控减少了模糊，但是由于减少了每个阶段的获取时间，图像噪声将会增加。最近有研究探讨了PET和CT影像上运动对影像组学特征价值的影响，Yip等^[29]研究了从26例肺癌患者3D PET和4D PET得到的5个纹理特征，表明3个特征在3D和4D所有部分有显著差别，1个特征在3D和4D 4/5部分（bins）有显著差别，纹理特征'contrast'在3D和4D PET上没有显著差别；在不同呼吸阶段，5个特征都没有显著差别。还有研究评估了3D PET-CT和4D PET-CT两种不同采集方式对肺癌患者56个影像组学特征的影响^[30]，研究显示3D和4D获取方式对上述特征有差别，特征峰度在两种方法中不一致，在CT和PET影像上可以观察到3D和4D采集引起的影像组学特征差别。呼吸门控影像可减少运动的影响，但以高的噪声水平为代价^[31]。在实际运用中，选择合适的方法来消除呼吸诱发的运动是亟待解决的挑战。

（二）图像分析

1.　图像分割方法：

图像分割是影像组学中最关键、最具挑战和最有争议的部分^[32]。为了确保量化影像特征的可靠性，肿瘤轮廓的精确性和稳定性是必不可少的，Velazquez等^[33]研究采用3D-Slicer分割和人工分割对20例非小细胞型肺癌患者原始肿瘤图像进行分割，结果表明半自动3D-Slicer分割比人工划分更稳定，更有利于特征的可重复性。Parmar等^[34]通过分析20例非小细胞型肺癌患者，提取出肿瘤强度、形状、纹理等56个3D影像特征，相比人工分割（ICC=0.77），3D薄层分割提取的影像特征有更强的可重复性（ICC=0.85），即3D薄层分割肿瘤体积更稳定。目前应用较多的是半自动3D-Slicer分割，此分割比人工划分虽取得了一些改善，但不能精确地定义肿瘤边界^[35]。所以，开发一种既能减少时间消耗又能精确识别肿瘤边界的分割方法是很重要的。随着技术研发，全自动图像分割必定是今后图像分割的主要手段。

2.　图像采集和重建算法：

在图像采集中，薄层图像比厚层图像更适合肿瘤体积的测量，然而随着图像的变薄，增加的噪声水平可能影响纹理特征；另一方面，尽管厚一点的图像减少了噪声水平，但会造成图像模糊^[36]。此外，在相同的层厚，平滑的重建算法比尖峰算法能减少更多的图像噪声，但是平滑算法将降低图像纹理细节^[37]，Zhao等^[38]研究发现相比于平滑（smooth）图像，在相同层厚的尖峰（sharp）图像上更容易描绘肿瘤异质性，证实了平滑算法影响纹理特征的观点。由于纹理特征依赖于图像的空间和密度分辨力，几乎所有纹理特征都受重建算法的影响，因此，尖峰和平滑两种算法在影像组学研究中不能互换。这些发现将有助于我们认识到，在影像组学研究中，选择合适的图像采集参数的重要性。量化影像特征必须具有可重复性，有高重复性的特征才有潜力分辨不同肿瘤表型间细微的差别。因此，在影像组学研究中，选择合适的技术参数及重建算法也将是我们面临的巨大挑战。

3．PET特征的稳定性：

对PET特征可重复性和稳定性的研究，Cheebsumon等^[39]的研究比较了PET和CT影像两种分割方法，表明和病理相比，基于CT的划分体积偏大，基于PET肿瘤分割方法提供的体积与病理结果接近，证明相比CT，PET对肺癌肿瘤体积的分割更精确。Leijenaar等^[40]发表的一项研究表明，在FDG-PET影像上研究观察者之间影像组学特征的变化性，大多数特征既有高的测试-再测试稳定性（71%），又有高的观察者间稳定性（91%），在重复PET图像中越稳定的特征同样也越稳定对抗观察者间易变性。可以预料，结合CT和PET的分割方法将是肺肿瘤分割中的最佳方法，在以后研究中，选择最佳影像模式进行肿瘤分割，将更有利于获取稳定的组学特征。

此外，现阶段对肺癌PET影像组学研究大多是基于FDG摄取值的改变，然而标准化摄取值（SUV）本身由于受初始FDG摄取强度、放射示踪剂分布、肿瘤体积等因素的影响，可能不能真正反映肺癌瘤体内部改变。在以后的研究中，可以通过多种PET生物标记来提取关于肺癌异质性的更多信息。随着多模成像技术的发展，如SPECT-CT、PET-CT以及更近的PET-MRI，更多潜在有用的影像数据将会增加，我们需要从各方面协同努力来克服目前的挑战，促进肺癌诊疗的临床决策支持。

总之，目前肺癌影像组学主要集中于对预后及治疗反应评估，在可预见的未来，我们期望将收集到的影像学检查数据转换成定量的特征数据，与临床结合来提高肺癌诊断的精确性和预测能力。目前还有很多技术上的问题亟待解决，一旦技术上的这些挑战被克服，影像组学单独或与其他组学数据结合，将会实现对癌症患者的个体化管理。精准医学要求量化肿瘤内空间和时间的异质性，影像组学能实现精准医学的目标，预测肺癌患者在适当的时间进行合适的治疗，结合影像数据和其他临床信息，增加决策支持模型的能力，实现肺癌循证临床目标。

利益冲突

利益冲突　本综述未受到相关设备、材料、药品企业的影响

参考文献