最新一期《细胞》不容错过！人类基因组研究取得重要进展！Nov 23, 2022 Vol 185 Issue 24

On the cover: Mangan et al. uncover and present divergent regions between the genomes of modern humans and the human-chimpanzee ancestor. They find that many of the evolutionary changes in these regions produced human-specific gene regulatory elements near genes involved in development and disease. The lead author prompted a machine learning model with “Lascaux cave painting of DNA helix” to inspire a work of art that combines concepts learned by a statistical model with careful human input to the final image. The image contrasts the ancient cave art style of prehistoric humans with the contemporary medium of artificial intelligence art【将史前人类的古老洞穴艺术风格与当代人工智能艺术媒介进行对比】, reflecting how this study utilizes the technologies of modern genomics to explore the mysteries of our ancient past. Image credit: Riley J. Mangan.

GCTA导读: 本期Cell期刊总共发表12篇研究论文，封面揭示了现代人类和黑猩猩基因组之间的特征性差异区域，为人类基因组进化研究提供一个强有力的工具。另外有一篇文章系统地评估人类5072个基本基因的重要性，这里先简单介绍，后面我们会重点解读该论文。其他文章也很有意思，具体如下：

(可到本文底部留言"PDF"获取原文汇总文件）

【真核生物翻译启动过程中的快速40S扫描及其由mRNA结构介导的调节】

【WNK激酶通过相分离检测分子拥挤并挽救细胞体积】

【一种原始结核分枝杆菌效应物促进感染传播】

【饮食中抗氧化剂麦角硫因的一种微生物转运蛋白】

【后角的机械感受器信号汇聚和转换形成对大脑输出的多样性】

【膜磷脂调节GPCR-β-arrestin复合物的组装和动力学】

【多病毒编码的CRISPR-Cas系统包含流水线式基因组编辑器】

【适应性序列分化在人类中形成了新的神经发育促进剂】

【定量命运映射：通过回溯谱系条形码分析祖态动力学的通用框架】

【Polony 凝胶能够扩增 DNA 印记和慢性疼痛的空间转录组学】

【基本人类基因的表型景观】

【棕色脂肪蛋白质组的结构定义出代谢生理学的调节因子】

Rapid 40S scanning and its regulation by mRNA structure during eukaryotic translation initiation

【真核生物翻译启动过程中的快速40S扫描及其由mRNA结构介导的调节】

对单启动真核核糖体的直接观察建立了核糖体如何扫描mRNA 5′UTR以定位起始密码子以及该过程如何受mRNA序列和结构调控的定量框架。

Direct observation of single initiating eukaryotic ribosomes establishes a quantitative framework of how ribosomes scan the mRNA 5′ UTR to locate the start codon and how this process is regulated by mRNA sequence and structure.

WNK kinases sense molecular crowding and rescue cell volume via phase separation

【WNK激酶通过相分离检测分子拥挤并挽救细胞体积】

WNK1是一种分子拥挤传感器，其经历细胞收缩相关的相分离以恢复细胞体积。这项研究提供了内在无序区域介导的蛋白质相分离与细胞生理学之间的明确联系。

WNK1 is a molecular crowding sensor that undergoes cell shrinkage-dependent phase separation to restore cell volume. This study provides a clear link between the intrinsically disordered region-mediated phase separation of a protein and cell physiology.

An ancestral mycobacterial effector promotes dissemination of infection

【一种原始结核分枝杆菌效应物促进感染传播】

肺结核爆发具有独特的临床表现，揭示了以前对病原体进化和宿主-病原体相互作用的未被认识的见解。

Tuberculosis outbreak with a unique clinical manifestation unveils previously unappreciated insights into pathogen evolution and host-pathogen interactions.

A microbial transporter of the dietary antioxidant ergothioneine

【饮食中抗氧化剂麦角硫因的一种微生物转运蛋白】

低分子量硫醇是维持细胞内氧化还原稳态所必需的；然而，某些临床上重要的微生物病原体尚未合成这些抗氧化剂。通过分析，发现幽门螺杆菌的一种麦角硫酮的微生物转运蛋白调节肠道内微生物氧化还原稳态。

Low-molecular-weight thiols are necessary for the maintenance of intracellular redox homeostasis; however, certain clinically important microbial pathogens are not known to synthesize these antioxidants. By analyzing H. pylori, a microbial transporter of ergothioneine was discovered that regulates microbial redox homeostasis in the gut.

Mechanoreceptor signal convergence and transformation in the dorsal horn flexibly shape a diversity of outputs to the brain

【后角的机械感受器信号汇聚和转换形成对大脑输出的多样性】

在体感通路的早期阶段，脊髓背角神经元在接收和转换来自非伤害性触摸刺激的会聚输入时表现出功能多样性；互连的背角网络和局部动力学塑造了体感皮层中的神经元多样性和触觉表征。

At the earliest stage of the somatosensory pathway, spinal cord dorsal horn neurons exhibit functional diversity as they receive and transform convergent inputs from non-noxious touch stimuli; the interconnected dorsal horn network and local dynamics shape output neuron diversity and tactile representations in the somatosensory cortex.

Membrane phosphoinositides regulate GPCR-β-arrestin complex assembly and dynamics

【膜磷脂调节GPCR-β-arrestin复合物的组装和动力学】

通过作为arrestin构象的变构调节剂，膜磷酸肌醇增强了arrestin的活性构象并稳定了GPCR arrestin复合物。因此，膜PIP可以驱动GPCR构象多样性，超出仅通过GPCR磷酸化所看到的，并为GPCR抑制蛋白复合物的形成提供空间控制。

By acting as allosteric regulators of arrestin conformation, membrane phosphoinositides potentiate an active conformation of arrestin and stabilize GPCR-arrestin complexes. Membrane PIPs can therefore drive GPCR conformational diversity beyond what is seen from GPCR phosphorylation alone and provide spatial control for GPCR-arrestin complex formation.

Diverse virus-encoded CRISPR-Cas systems include streamlined genome editors

【多病毒编码的CRISPR-Cas系统包含流水线式基因组编辑器】

噬菌体编码的CRISPR-Cas酶的大规模宏基因组学分析为基于CRISPR的新工具提供了丰富的资源。

A tour-de-force metagenomics analysis of phage-encoded CRISPR-Cas enzymes provides a rich resource for new CRISPR-based tools.

Adaptive sequence divergence forged new neurodevelopmental enhancers in humans

【适应性序列分化在人类中形成了新的神经发育促进剂】

大多数比较基因组学研究都集中在保守区域。然而，在本研究中，Mangan etal.识别整个人类基因组中进化最快的区域，并深入了解哪些基因组区域是人类特定疾病风险和适应的基础。

Most comparative genomics studies focus on conserved regions. However, in this study, Mangan etal. identify the fastest-evolved regions across the entire human genome and provide insights into which genomic regions underlie human-specific disease risks and adaptations.

Quantitative fate mapping: A general framework for analyzing progenitor state dynamics via retrospective lineage barcoding

【定量命运映射：通过回溯谱系条形码分析祖态动力学的通用框架】

使用谱系条形码估计细胞之间的时间距离可以重建发育过程中其祖细胞状态的层次结构、承诺时间、种群大小和承诺偏差。

Estimating the temporal distance between cells using lineage barcodes enables reconstructing the hierarchy, commitment times, population sizes, and commitment biases of their progenitor states during development.

Polony gels enable amplifiable DNA stamping and spatial transcriptomics of chronic pain

【Polony 凝胶能够扩增 DNA 印记和慢性疼痛的空间转录组学】

Polony凝胶，阵列∼1微米大小的DNA簇带有独特的条形码，能够以高分辨率和高效率进行可重复的凝胶到凝胶阵列复制和原位捕获组织RNA。Pixel seq，一种基于polony凝胶的单细胞空间转录组分析，揭示了小鼠臂旁核神经元和胶质细胞的异质性和慢性疼痛诱导的变化。

Polony gels, arrays of ∼1-micron-sized DNA clusters bearing unique barcodes, enable repeatable, gel-to-gel array replication andin situ capture of tissue RNAs with high resolution and efficiency. Pixel-seq, a polony gel-based, single-cell spatial transcriptomic assay, reveals neuronal and glial heterogeneity and chronic pain-induced changes in the mouse parabrachial nucleus.

The phenotypic landscape of essential human genes

【基本人类基因的表型景观】

这里先简单介绍，本文后面我们会重点解读。人类基因有两万多个，如何系统地评估这些基因的重要性？本文应该有很多有趣的细节！

Funk etal. 利用合并的基于图像的 CRISPR 筛选来产生基于细胞形态学的综合基因型-表型资源，它们利用这些资源来定义多个难以捉摸的基本人类基因的功能。

Funk etal. utilize pooled image-based CRISPR screening to generate a comprehensive genotype-phenotype resource based on cellular morphology that they leverage to define functions for multiple elusive essential human genes.

Architecture of the outbred brown fat proteome defines regulators of metabolic physiology

【棕色脂肪蛋白质组的结构定义出代谢生理学的调节因子】

一种质谱法和网络分析方法，利用自然遗传，蛋白质组学和表型多样性在远亲种群中发现的功能，注释数千个蛋白质在褐色脂肪组织中的功能。

A mass spectrometry and network analysis approach that leverages the natural genetic, proteomic, and phenotypic diversity found in outbred populations to annotate the functions of thousands of proteins in brown adipose tissue.

往期回顾：（点击每期任意文字可转到详解内容）

2022年Cell第1期共发表6篇研究论文，内容包括：指纹基因的发现、mRNA疫苗功效、艾滋病的预防、细菌生物膜分段时钟的机制、蛋白质折叠校正结构机制、肺癌免疫逃逸机制。

2022年Cell第2期共发表8篇研究论文，内容涉及DNA非依赖的基因编辑技术，单HIV病毒分析，GSDMB不依赖细胞焦亡调节上皮恢复/修复，乳腺癌浸润性转变与进展性有关，皮层细胞类型和功能发育与视觉有关，腹侧嵴髓小脑束神经元控制哺乳动物运动，利用3D的“最小活细胞”模拟细胞内部基本运作，解析酵母核孔复合体的三维结构。

2022年Cell第3期共发表7篇研究论文，有5篇和疫情直接相关，另外两篇关于是微生物，具体内容包括奥密克戎变异株对抗体介导的中和作用具有高度抗药性，mRNA疫苗增强剂诱导的中和免疫，奥密克戎突变体广泛逃离中和抗体反应，德尔塔变异株接种疫苗后的传播能力，肠道微生物聚糖代谢，补体激活新冠病毒导致过度T细胞毒性，基因组结构预测微生物群落代谢动力学。

2022年Cell第4期共发表7篇研究论文，包括镁并调节CD8+T细胞效应功能，新冠mRNA疫苗有效性的关键是滤泡辅助T细胞，真菌配体的物理性质与抗原免疫原性，人血管紧张素转换酶2（ACE2）受体及其复合结构，HIV病毒微结构，哺乳动物中性别典型的社会行为由大脑基因活动的差异决定，泵状光敏感通道蛋白ChRmine通道传导的结构。

2022年Cell第5期共发表9篇研究论文，包括：胞表面的波动调节早期胚胎谱系分选转录因子蛋白质相互作用组揭示心脏病的遗传决定因素GPR35 响应血清素代谢物5-羟基吲哚乙酸 (5-HIAA)促进中性粒细胞募集黏膜真菌通过17型免疫促进肠道屏障功能和社会行为新冠疫苗可诱导针对Omicron变体的强大记忆T细胞免疫效应SARS-CoV-2奥密克戎传染性和免疫逃避的结构和功能特征SARS-CoV-2的突破性感染或会引起强有力、广泛且持久的机体中和抗体反应多种早期因素预示着急性2019冠状病毒疾病后遗症新一代2019冠状病毒疾病疫苗的呼吸道黏膜输送可提供强有力的保护,抵抗原始和变异；

2022年Cell第6期共发表9篇研究论文，包括：

局部热疗诱导白色脂肪褐变并治疗肥胖，泡个热水澡也可减肥啊！合成信号通路可实现细胞群规模调控TFPI是超毒力分支艰难梭菌毒素B肠道隐窝受体两种抗体的组合使用有望治疗多种致命的埃博拉病毒物种。新冠mRNA疫苗可促进有效抗原特异性生发中心反应疫苗接种与SARS-CoV-2感染后产生的抗体不同大部分个体(但并非所有个体)对 SARS 冠状病毒2型奥密克戎变异株的T细胞反应仍然存在。非细胞自主破坏核结构是 COVID-19诱导嗅觉丧失的潜在原因。中脑-丘脑-皮层回路重组皮层动力学以启动准备好的运动

2022年Cell第7期共发表7篇研究论文，包括：

果子狸等“野味”病毒多，不能吃。cAMP纳米畴是不同G蛋白偶联受体GPCR行使不同功能的关键。冷冻电镜结构揭示了细菌外膜蛋白质折叠的多个阶段。以MHC/HLA-1为受体的新肠球菌成孔毒素（Epxs）。肠粘膜唾液酸化调控肠道宿主-菌群生理稳态。人类乳腺癌中的组织驻留FOLR2+巨噬细胞与CD8+T细胞浸润相关。肿瘤反应性抗体由非结合性和自身反应性前体演化而来。

2022年Cell第8期共发表9篇研究论文，包括：

为了包装更大的基因组，杆状病毒进化成纺锤形；oskar核糖核蛋白颗粒通过液相-固相转变调控果蝇胚胎发育；新型聚集体自噬受体CCT2介导固态聚集体的清除；TMEM106B在多种神经退行性疾病中的同型纤维化；肿瘤内的微生物促进乳腺癌转移定植；表达LGR5的皮肤成纤维细胞定义硬皮病中一个主要的细胞枢纽；可吸入双特异性单域抗体，可广泛中和新冠病毒变体；古基因组揭示了7世纪阿瓦尔族精英的起源和快速跨欧亚大陆迁移；替代细胞因子激动剂的筛选方法。