microRNA-132 regulates gene expression programs involved in microglial homeostasis
▲论文标题&参考译文▼微小RNA-132调节参与小胶质细胞稳态的基因表达程序【时间】 2023年6月17日在线发表【期刊】 iScience（IF=6.1074）【作者】 荷兰神经科学研究所Evgenia Salta教授【研究模型/对象】 哺乳动物（小鼠、人诱导干细胞）等【核心内容】
昨日，荷兰神经科学研究所和VIB-KU鲁汶脑与疾病研究中心（ the Netherlands Institute for Neuroscience and the VIB-KU Leuven Center for Brain and Disease Research）的一项新研究表明，一种名为microRNA-132的小分子可以对不同的脑细胞产生重大影响，并可能在阿尔茨海默病中发挥作用。
关于microRNA
microRNA，又称为小分子RNA或微小RNA-132，是一类长度为21-25个核苷酸的非编码RNA片段。与其他RNA分子不同，它们没有蛋白质编码功能，但它们可以通过结合和调控其他RNA分子，影响基因表达和蛋白质生产。microRNA主要通过结合mRNA靶标，在翻译或降解之前抑制靶标的表达。microRNA在生物体内拥有广泛的功能，如细胞增殖、分化、凋亡、代谢、免疫应答等。它们也在很多病理生理过程中扮演着重要角色，包括心血管疾病、癌症和神经系统疾病等。
例如，在阿尔茨海默氏症中，某些microRNA的表达出现异常，这些异常可能与神经元死亡和认知功能丧失有关。因此，microRNA对于疾病的研究及其与疾病发生发展的关联，越来越得到广泛的关注。未来，microRNA可能成为新型的治疗策略。通过改变microRNA的表达水平，可以有效地干预疾病的进展和发展，并为开发新的精准治疗方式提供重要的基础。
阿尔茨海默氏症：症状、药物、机制
阿尔茨海默氏症是一种常见的老年痴呆症，其发病率随着人口老龄化逐年升高。目前还没有一种被广泛认可的药物可以治疗阿尔茨海默氏症。
GV-971是一种具有独特化学结构的多糖类化合物，是中国科学家耿美玉等人研究开发的一种天然产物。它被认为是一种治疗阿尔茨海默病的新型药物，可通过多种机制改善认知功能和神经元损伤，且其安全性良好，未发现严重不良反应。
https://www.nature.com/articles/s41422-019-0216-x
耿美玉等人发表在Cell Research（IF=46.3495）的一项研究声称，GV-971可以通过抑制肠道微生态失调和相关的苯丙氨酸/异亮氨酸积累，控制神经炎症并逆转认知障碍。GV-971于2019年获得了中国国家药品监督管理局批准并上市，成为全球首个获批上市的阿尔茨海默病新药物。
2019年12月29日，甘露特钠胶囊（商品名“九期一”,代号GV-971），宣布在中国上市。“九期一”定价为每盒895元，患者服用一个月的花费在3580元，一年花费在4万元左右。2年后，九期一被纳入国家医保。虽然GV-971的确切作用机制尚未完全阐明，但它代表了治疗阿尔茨海默病领域中的一个重要突破， 对于缓解这种疾病相关的认知障碍和行为问题具有重要的临床价值。
2022 年 5 月 13 日，绿谷医药科技在其微信公众号发布了《关于提前终止甘露特钠胶囊（GV-971）国际多中心 3 期临床研究的公告》，引起网友关注。饶毅教授在其个人公众号发表题为《绿谷宣布停国外 971 试验无需「月黑风高夜」吧？停国内销售才是改弦更张第一步》的文章，再次炮轰绿谷原创治疗阿尔茨海默病的新药--甘露特钠胶囊。
总之，阿尔茨海默氏症的确切原因尚未完全明确，但多项研究表明，微小RNA可能在其发生和发展中扮演着重要角色。
微小RNA-132是一种重要的非编码RNA分子，已被证明具有调控神经系统功能的作用。在阿尔茨海默氏症患者中，微小RNA谱的破坏和改变往往表现为MicroRNA-132的显著减少。这使得科学家们开始探索MicroRNA-132在阿尔茨海默氏症中的作用，并且在之前的小鼠模型实验中发现，增加MicroRNA-132水平可以导致小鼠产生新的脑细胞并改善其记忆力。
除了MicroRNA-132的作用之外，许多研究人员认同淀粉样蛋白是阿尔茨海默病的主要原因。这种蛋白质在阿尔茨海默氏症中普遍存在，可以积聚成斑块，并影响大脑神经元的正常功能。此外，另一种叫做tau的蛋白质和炎症也似乎在该疾病的形成中起着重要作用。
然而，MicroRNA-132已经被证明对小鼠淀粉样蛋白和tau病理的积极作用。尽管如此，有关其确切调控机制仍然需要进一步研究。因此，科学家们正在进行更深入的实验研究，以期了解MicroRNA-132在调控神经系统功能和阿尔茨海默氏症等疾病中的重要性，并为疾病治疗开发新的方法和方案。
微小RNA-132在不同细胞类型中的作用
由于微小RNA可以具有多个靶点，因此寻找这些靶点并了解其在疾病发生中的作用可能具有挑战性。
为了研究微小RNA-132的作用，研究人员使用了一种被称为单细胞RNA测序的特殊技术。他们通过增加和减少小鼠模型中微小RNA-132的水平来操纵它们，并检查大脑中每种细胞类型中基因的变化。
研究人员发现，微小RNA-132不仅在神经元中发挥作用，而且在大脑免疫细胞小胶质细胞中也发挥作用。这表明神经炎症在阿尔茨海默氏症等疾病的形成中可能扮演着重要的角色。
此外，虽然微小RNA-132已经被证明对小鼠淀粉样蛋白和tau病理有积极作用，但其确切的调控机制仍需要进一步研究。这项研究将有助于更深入了解微小RNA-132在调控神经系统功能和阿尔茨海默氏症等疾病中的重要性，并为疾病治疗开发新的方法和方案。
细胞状态的改变
最近的一项研究表明，在小胶质细胞中增加微小RNA-132后，研究人员观察到从疾病相关状态转变为更平衡的稳态。这一结果在小鼠大脑和人类细胞系中都得到了验证。然而，对于这种变化是积极的还是消极的，需要后续实验进行进一步研究，因为在疾病早期微小RNA-132有助于细胞清除，但后来可能会导致健康细胞死亡，需要仔细评估细胞变得更加稳态的益处。
这项研究证明微小RNA-132不仅在神经元中发挥作用，而且在小胶质细胞中也可以发挥作用，并影响神经炎症。这是这项研究最重要的方面。接下来，研究人员将检查阿尔茨海默氏症小鼠模型中神经元和小胶质细胞的微小RNA-132-增加是否有任何实际效果，并使用阿尔茨海默氏症细胞系进行进一步测试。这将有助于更好地了解微小RNA-132在调控神经系统功能和阿尔茨海默氏症等疾病中的重要性，并为疾病治疗开发新的方法。
该项目的终极目标
研究人员的最终目标是通过增加阿尔茨海默病患者体内的微小RNA-132来治疗该疾病。目前，研究人员正在使用含有微小RNA的病毒在阿尔茨海默氏症小鼠中进行测试，通过静脉注射到手臂中，使这种治疗策略最终可应用于临床。
理论上可以通过静脉注射到手臂中的病毒有多种类型，其中包括针对基因治疗、免疫疗法和抗癌疗法等治疗方法使用的病毒载体。常见的病毒载体有腺病毒、腺相关病毒（AAV）、腺病毒辅助病毒（Adenovirus-associated virus，AAV）、肝炎病毒、腮腺炎病毒和麻疹病毒等。这些病毒载体可以通过改造其基因组，使其能够携带和释放目标基因或RNA序列，从而实现治疗目的。虽然这些病毒载体在人体内具有很高的效率和选择性，但仍需要进一步的临床研究来评估其安全性和有效性，以便将其应用于治疗人类疾病。
除了阿尔茨海默氏症，还有其他神经退行性疾病表现出相同的微小RNA减少。因此，这一研究结果也可能与其他疾病状况有关，具有重要的意义和应用价值。
启示：个人健康管理和预防很重要。阿尔茨海默病等退行性疾病的治疗具有一定的局限性，抓好日常预防也非常关键。例如加强锻炼、保持良好的饮食习惯和生活方式等，都有助于维持基因表达的稳定，同时减少发生退行性疾病的风险。
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