新陈代谢是生物体不断地用新物质代替旧物质的过程，伴随着物质代谢和能量代谢两个方面。生命区别于非生命的一个重要特征就是新陈代谢。
人类等哺乳动物可以代谢氢气吗？氢气可以对高等生物的代谢产生影响吗？这是硬币的两个方面，也是氢气医学的核心问题之一。
下边这张图片是用 Micro-CT 得到的正常大鼠使用氢气（喝氢水或吸氢气）6个月后腹部脂肪的分布图。黄色是内脏脂肪，绿色是皮下脂肪。氢气在糖尿病、动脉硬化、肥胖等代谢类疾病的研究尽管已经有很多，但当我第一次看到结果时还是被惊到了。因为之前的研究主要是在疾病模型和/或高脂饮食条件下的研究，正常大鼠在常规饮食条件下长期用氢对代谢的影响如此之大出乎意料，也由此引起了进一步研究的兴趣。
近日，北京工业大学氢生物学团队关于氢气诱导肝脏代谢重编程 （reprogramming of liver metabolism）的文章上线，据此我提出“氢代谢体质”的概念，就氢气和代谢的关系进行探讨。
图1：长期用氢对腹部脂肪的影响。CTL，对照组；HW，饮用氢水组；HI，呼吸氢气组。黄色为内脏脂肪，绿色为皮下脂肪。Sci Rep, 2022. DOI: 10.1038/s41598-022-07710-6
1.1 人类等哺乳动物可以代谢氢气吗？
氢气的代谢是指生物化学过程，不是指常规的化学反应。生物体内的大多数生物化学反应都是在酶的催化下完成，抛开十倍数量于人体细胞的肠道微生物不说，如果细胞可以利用或制造氢气，氢气与生物大分子可以直接作用影响后者的活性，意味着生物体有氢代谢功能。
2015年来自捷克、荷兰和英国三个欧洲国家的科学家联合开展研究（Hyspler R，2015），通过腹腔注射氘气（氢同位素）定量研究了氢气体内代谢，这个研究也是非常少见的采用同位素示踪直接表征氢气在体内吸收和运输的，也是现在很少被提起我认为很重要的研究。研究结果发现，腹腔注射10毫升氘气，采血样测定，生理条件下大约有10%的氘气会被氧化成为水。
这个研究表明氢气进入体内是可以发生反应被代谢变成水，但是氢气如何变成水可以有不同的解释。
按照选择性抗氧化理论，氢气和羟自由基反应可以变成水。尽管作者认为氢气变成水是抗氧化反应的结果（A significant oxidation of about 10% of the applied dose was found under physiological conditions in rats, proving its antioxidant properties.）。但是这个研究的另一个结果出乎意料，内毒素（Endotoxin）可以诱导炎症反应，这也意味着会产生更多的自由基，但氢气变成水的比例不仅没有变多反而变少了，可以推论氢气并没有因为自由基多了需要去清除自由基而额外产生更多的水。这似乎预示着氢气在自由基爆发时与自由基直接反应的假说遇到了挑战。
我认为从代谢角度看，氢气在体内产生水的代谢通道依然需要探讨。
1.2 氢气可以对人类等哺乳动物的代谢产生影响吗？
氢气对代谢类疾病的研究是热点，包括动物实验、临床试验等很多研究表明氢气可以对糖尿病、肥胖和代谢综合症等代谢类疾病产生有益的影响，这也表明氢气可以对人类等哺乳动物的代谢产生影响。
关于氢气是如何在代谢类疾病发挥作用的问题并没有明确的结论，主要的观点包括基于抗氧化理论的抗炎症假说，基于控制食欲的关键大脑结构下丘脑的激素假说等，但主要是停留在假说层面，还需要深入的证据来证实。
1.3 氢气可以对健康生物体的代谢产生影响吗？
目前对健康条件下氢气的作用知之甚少，这对于更好地理解氢气的生物学功能非常重要，北京工业大学氢生物学团队在2018年启动了一项研究，评估长期氢干预对健康大鼠生理功能的影响。
Micro-CT 得到的腹部脂肪图就是当时的结果，这也促使我们在这个时期取少部分动物进一步分析。后续动物干预研究预计在2020年寒假后结束，进一步深入研究氢气对正常衰老过程的影响，大鼠的寿命一般为2.5-3年，这个时期的大鼠已经进入老年期，因为药物干预建立的模型都有其局限性，我们希望采用这种费时费事的方法得到更加接近天然状态的结果。很不幸寒假期间爆发了疫情，实验被迫终止，实验动物无法取材，根据6个月的结果做的很多后续研究设计没有实验材料只能遗憾了，包括两届多名研究生毕业需要的结果没有办法拿到实验数据只能另想办法了。
这是我研究生涯最心痛的一次。因为在近两年的时间里，多名研究生风雨无阻没有休息日每天跑很远去动物房照看动物，有时候看到学生发晚上10点路过天安门回学校的照片，包括好几个女生，看着心疼。很难下决心再做一次，太难了！生物学的研究很多时候是活体，和试管中的研究相比不可控因素多很多，这也是为什么生物学发文章相比其他学科需要更多时间的原因，还有是阶段性，可能因为一批研究到了时间节点会发很多篇文章，也可能在某一年只有一篇。写这一段的目的也可以算是在呼吁根据不同学科的特点制定研究生合理的毕业要求和年轻老师的考核晋升要求！创建静下心来潜心研究的环境。
相对幸运的是我们取了6个月的材料，并以此为基础完成了几篇长期氢干预对健康大鼠生理功能影响的研究论文。之所以6个月（24周）称为长期干预是相比于常规研究2周到8周的时间而言。
研究要回答的几个问题：
1） 吸氢气和喝氢水都有用吗？哪个更好？
这个问题是我被问最多的，最好的回答就是用研究结果说话，所以我们设计实验分三组，分别是对照组、吸氢气组和喝氢水组。
2）氢气对正常健康个体的生理功能是否有影响？是好还是坏？
这是涉及氢气安全性的重要问题，也是深入理解氢气功能和机理的重要问题。今天要解读的是关于这个问题的一个方面，即氢气对正常健康个体代谢的影响。
3）氢气在正常饮食情况下对肠道菌群的影响是怎样的？
肠道菌群无疑是现在研究的明星，氢气对肠道菌群的影响有争议，有人认为很多肠道菌本身就能产氢气和/或用氢气，喝氢水的这点氢气量有用吗？吸氢气和喝氢水的影响一样吗？我们关于这个问题的文章在路上，很快会正式发表。
4）氢气对衰老是否有效？
太多人关心，也是我们这个研究最主要想做的，可惜这次没办法有结果了。
1. 长期用氢对正常大鼠肝脏的代谢重编程
研究采用基因转录组学和代谢组学方法，结合生物化学和小动物CT等技术，评估了长期使用氢气对肝脏功能的影响。这也是基因转录组学和代谢组学联合分析在氢气代谢领域的首个研究。
题目有点拗口，这篇文章的核心有几点：
一是，氢气把脂肪“赶”到线粒体去燃烧了，是直接赶还是借力第二方第三方需要进一步研究。
二是，使用氢气不管是吸氢气还是喝氢水在分子水平看引起了类似的代谢改变，这是动物在相同饮食结构和类似基因型的情况下得到的结果，也就是说哺乳动物长期使用氢气代谢类型可能会改变，“氢代谢体质”也许是另一个需要研究的领域。
三是，氢气处理组氧化和抗氧化的常规指标如肝脏SOD、CAT、MDA 等均无明显变化，这与用疾病模型的进行的很多研究不同。我们另一篇研究（Xun ZM，2020）发现，氢气处理大鼠血清中肝损伤标志物如ALT、AST等显著降低，氧化和抗氧化指标无明显变化表明这种保护作用可能和抗氧化关系不大；另外，血清心肌酶谱LDH、 HDB 、CK和CK-MB 显著降低，有证据表明，氢气可改善正常状态下的心功能，这种保护作用的机制有待进一步研究。
下边重点解析第一和第二点。
2.1 氢气对常规代谢指标的影响
体重：吸氢组体重明显低于对照组（吸氢：455.20±31.57g；对照：498.80±18.50g)，氢水组变化不明显。
脂肪：氢气组内脏脂肪和棕色脂肪(BAT)（氢水：0.54±0.27g；吸氢：0.33±0.10g；对照：0.63±0.20）显著减少，白色脂肪(WAT)和皮下脂肪变化不大。
血液指标：空腹血糖变化不大，尿酸（Uric Acid)和总胆汁酸(TBA)的水平降低，血清总胆固醇、低密度脂蛋白(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)的水平降低，甘油三酯(TG)则变化不大。
脂代谢调节：血清胰岛素和胰高血糖素水平变化不大。血清肾上腺素(吸氢：525.4±42.40pg/ml，氢水：403.8±62.48pg/ml，对照：335.4±45.52pg/ml，)和肝脏激素敏感脂肪酶 HSL(吸氢：279.90±53.76U/L；对照：218.50±22.28U/L，p=0.022)氢气组较高。
这些结果表明：长期暴露于氢气可以影响体脂组成。
这些研究集中于常规代谢指标，在其他疾病模型中有不同程度的研究，和健康大鼠相比代谢指标有相同也有不同。
氢气进入体内在肝脏的积累是最高，肝脏在新陈代谢的调节中起着核心作用，是器官系统之间沟通的桥梁，肝脏代谢改变可影响全身代谢，从而影响身体状况。
我们在常规研究基础上，将研究视角集中到氢气干预导致的肝脏基因表达和代谢物分子的特征改变，从基因转录组和代谢组关联分析层面对相关变化进行全面扫描。
2.2 氢气影响肝代谢变化的分子特征
我们观察到喝氢水组（HRW）和吸氢气组（HI）之间的整体肝脏转录组或代谢物没有显著不同(这和肠道菌群的结果不一样），因此，本篇论文中数据的呈现和讨论在两个氢气组之间没有进行区别。
图2. 长期使用氢气可引起健康大鼠肝脏代谢的改变：每个聚类中基因的 DEGs 热图和生物过程（B);氢气组(HRW 和 HI)与对照组相比显著变化代谢物热图（C)；氢气组中下调代谢物(D)和上调代谢物(E)的富集分析。Sci Rep, 2022. DOI: 10.1038/s41598-022-07710-6
2.2.1 肝脏基因表达谱的研究
用RNA测序从肝脏基因转录组中鉴定出了 828 个差异表达基因(图2B)：321个在 HRW vs CTRL，435个在 HI vs CTRL，72个在HI vs. HRW，其中有 625 个独特的 DEGs。对这 625 个差异表达基因在所有实验组中的表达进行了分析，显示了三个不同的表达簇(Cluster)。第一组， 基因在氢气组中下调，主要参与与脂质代谢和激素合成相关的生物学功能；第二组，基因在氢气组上调，主要在细胞氨基酸分解代谢和羧酸生物合成过程中发挥作用；第三组，主要是富含免疫系统相关功能的基因，其表达似乎对 HI 更有特异性。这些数据表明，代谢相关基因的表达发生了变化，这与观察到的常规代谢指标的变化一致。
2.2.2 肝脏代谢谱的研究
细胞中的物质代谢分为两类，包括降解糖、脂、氨基酸等的分解代谢，合成细胞所需物质包括糖脂氨基酸等的合成代谢，物质代谢又和能量代谢紧密相连，线粒体除了是产生能量的工场，也是各类代谢中间物的转换场所。
针对这样一个纷繁复杂牵一发而动整体的代谢系统，之前的研究除了几个常规的血脂血糖等代谢指标，氢气对肝脏代谢分子变化的全景扫描尚没有研究。
为了全面表征氢气对代谢的影响，运用超高效液相色谱-四级杆-静电场轨道阱联用技术（UPLC-Q-Exactive Orbitrap， MS）进行肝脏非靶代谢组研究，鉴定了超过 500 种代谢物，与对照相比，氢气处理大鼠肝脏中有超过 100 种代谢物发生了显著变化。代谢的变化主要集中在糖脂代谢，包括有机酸、碳水化合物、核酸、脂肪酸和固醇脂质(图C-E)。
1）有机酸的减少主要是丝氨酸、苏氨酸以及甘氨酸、甘氨酸、丝氨酸和苏氨酸代谢途径的成分胍基乙酸，精氨酸和脯氨酸代谢途径的成员4-乙酰氨基丁酸酯等。降低的还有动物细胞中用于多糖、糖蛋白和糖脂的生物合成最常见的两种核苷酸的糖供体尿苷5\\\\\'-二磷酸半乳糖和尿苷5\\\\\'-二磷酸葡萄糖醛酸，这和碳水化合物水平的增加一致。氢气处理组氨基酸分解代谢的基因显著上调，与上述氨基酸代谢物的降低一致。
2）用氢处理的大鼠肝脏中嘌呤代谢途径丰富的代谢物水平也发生了改变。这些大鼠的腺嘌呤水平降低，脱氧腺苷和脱氧肌苷水平升高。尿酸是嘌呤的最终代谢产物，结合检测肝脏尿酸含量不变及其血清水平降低的结果，表明长期用氢可能激活嘌呤代谢途径。
3）长期用氢导致脂肪酸酰基和甾醇脂质水平的降低，它们主要在脂质、胆汁酸和类固醇激素的生物合成途径中富集，但是酰基肉碱的水平明显增加，酰基肉碱是脂肪代谢过程中的一种关键的物质，是转运脂肪酸的载体，能够促进脂肪酸从细胞质运输到线粒体进行氧化产生能量。此外，氢气诱导了乙酰乙酸水平的增加，这是一种由脂肪酸氧化产生的酮体，可以增加脂解和减少脂质合成，这也同样支持氢气在促进肝脏脂肪酸氧化和生酮中发挥作用。
这让我们看到了一种类似生酮饮食减肥的状态。考虑到氢气处理的大鼠脂肪组织的大量丢失和激素敏感脂肪酶和肾上腺素水平的升高，氢气似乎促进脂肪组织的脂解，导致游离脂肪酸的释放，游离脂肪酸运输到肝线粒体中氧化产能并转化为酮体。
生酮饮食减肥是当使用生酮饮食（高脂高蛋白，低碳水化合物饮食）的时候，由于碳水化合物的摄入量被压低，人体会被迫进入一种模拟饥饿状态，体内的脂肪会大量分解以提供能量，并在这个过程中产生大量酮体。
这些数据表明，长期用氢导致大鼠的“代谢重编程”。氢气组的脂质分解和氨基酸分解代谢途径被激活，嘌呤核苷酸和碳水化合物的生物合成途径被激活。除了脂质分解提供能量外，氨基酸分解的中间产物可以为含氮化合物、蛋白质的合成提供材料，或作为代谢燃料，氢气可能触发了这些氨基酸和脂质的分解代谢，以支持酮体、核苷酸和碳水化合物的生物合成反应。
2.2.3 肝脏基因表达谱和代谢谱的关联分析研究：氢气通过调节 NADP/NADPH 氧化还原途径诱导肝脏代谢改变
为了进一步了解理解氢气的作用途径，对使用氢气后发生显著变化的基因和代谢物进行了交互网络分析，确定了 6 个编码代谢酶和相应代谢物的基因子网。NADP 节点最高，连接了脂质、氨基酸和羧酸代谢过程代谢酶编码基因，与前边观察到的主要变化一致。
Fig3. NADP/NADPH pathways in the metabolic regulatory functions of H2引自 Sci Rep, 2022. DOI: 10.1038/s41598-022-07710-6
NADPH全名还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，是NADP 的还原形式，NADPH在很多生物体内的化学反应中起递氢体的作用，为抗氧化防御提供了高能电子，提供维持氧化还原稳态和调节细胞代谢的还原力，并且是核苷酸、氨基酸和脂质生物合成所必需的。NADP/NADPH 参与细胞的能量代谢，在线粒体的三羧酸循环（TCA）和细胞浆的糖酵解、磷酸戊糖途径（PPP）途径产生和消耗，对于动物来说，磷酸戊糖途径是细胞中NADPH的主要来源，由它可以产生60%的所需NADPH。
NADP/NADPH 池也可能受到利用 NADPH 作为电子供体的 CYP450s 的代谢反应的影响。
尽管氢气的直接靶点还有争论，但对其抗氧化特性已达成共识。氢气的抗氧化作用研究比较多的是几个代谢自由基的抗氧化酶，如DOD，CAT等，但与细胞内其它生物功能的联接尚为盲点。细胞通过调节氧化还原系统来响应氧化应激，而氧化还原系统取决于还原剂的可用性，包括 NADPH。
在本研究中，发现氢气显著降低了 NADP 的水平，并伴随着 PPP 等 NADPH 代谢途径的激活。我们假设氢气诱导的 NADP 水平的下降会影响需要 NADP 作为电子的最终受体的代谢途径。分析氢气对这些代谢途径成分的影响表明，氢气处理增加了G6P和6PG（PPP）以及苹果酸（TCA循环和胞浆）等参与将NADP还原为NADPH的代谢产物的水平，然而，导致NADP积累的编码细胞色素P450氧化还原酶（如Cyp26b1、Cyp26a1）的基因表达水平降低。氢气处理组细胞色素P450氧化还原酶（POR）基因以及Cyp51依赖的胆固醇合成通路上游的Hmgcs1, Hmgcr, Dhcr24 基因表达均下调，将胆固醇代谢为胆汁酸的 Cyp8b1, Cyp7b1基因上调表达，酶活性测定表明Hmgcr and CYP7A1的没有显著差异。这些数据表明，氢气诱导肝脏代谢的重新编程是通过调节需要NADP作为电子受体的生物途径（将NADP还原为NADPH）而非CYP450途径。
总之，长期使用氢气可以触发肝脏中的脂质和氨基酸分解代谢，通过调节涉及氧化还原偶联的 NADP/NADPH 途径，为嘌呤核苷酸和碳水化合物的生物合成反应提供能量和构建模块。NADP是氢气诱导的肝脏代谢重编程的中心调节器。更深入研究的研究将有利于揭示不同条件下氢气和代谢的关系。
参考文献
1. Adzavon YM., Xie F. , Yi Y., Jiang X., Zhang X., Jin He , Jiang X. Liu M., Shiwen Ma S., Ma X.. Long-term and daily use of molecular hydrogen induces reprogramming of liver metabolism in rats by modulating NADP/NADPH redox pathways. Scientific Reports. 2022. DOI : 10.1038/s41598-022-07710-6
2. Hyspler R , Ticha A , Schierbeek H , et al. The Evaluation and Quantitation of Dihydrogen Metabolism Using Deuterium Isotope in Rats[J]. PLOS ONE, 2015. Jun23;10(6):e0130687。
3. Xun ZM, Zhao QH, Zhang Y, Ju FD, He J, Yao TT, Zhang XK, Yi Y, Ma SN, Zhao PX, Jin XY, Li YX, Li XY, Ma XM, Xie F. Effects of long-term hydrogen intervention on the physiological function of rats. Sci Rep. 2020 Oct 28;10(1):18509. doi: 10.1038/s41598-020-75492-w. PMID: 33116163; PMCID: PMC7595097.
免责声明：本文转载自《氢璞》，作者马雪梅教授。并不意味着纳诺巴伯氢友会赞同其观点或证实其内容的真实性。若内容涉及健康建议，仅供参考勿作为健康指导依据。
温馨提示：根据《食品药品监督管理条例》，氢气不能替代药物治疗。
联系客服
