人体肠道菌群由细菌、古菌、真菌和病毒等组成，总重量约1.5公斤，其基因组是人类基因组的100倍[1]，它在调节宿主能量平衡方面发挥着重要的作用。肠道菌群大致可归为9个菌门：厚壁菌门、拟杆菌门、放线菌门、变形菌门、疣微菌门、梭杆菌门、蓝藻菌门、螺杆菌门、VadinBE97门，其中98%来自于前4种。厚壁菌门属于G+厌氧菌，大部分为梭菌纲，以球形梭菌亚群及柔嫩梭菌亚群为主，而这两者大部分属于产丁酸盐菌。拟杆菌门为G-厌氧菌，包括三大类，即拟杆菌、普雷沃菌、卟啉单胞菌，主要参与多糖代谢、胆汁酸和类固醇代谢，但部分拟杆菌属于条件致病菌。放线菌门中双歧杆菌属较常见，是人体重要的益生菌。而变形菌门在正常肠道内的含量较少，大部分属于致病菌，如大肠埃希菌、沙门菌、霍乱弧菌、幽门螺杆菌等[2-3]。正常肠道菌群参与宿主生长发育、免疫系统成熟、宿主营养供给等重要的生理过程，是宿主不可分割的组成部分。而失调的肠道菌群则是多种代谢性疾病（包括肥胖、代谢综合征和2型糖尿病等）的重要影响因素[4]。
研究表明，肠道菌群结构及功能变化可以介导高血糖、胰岛素抵抗、肥胖等多种病理过程。许多中国和欧洲大规模的宏基酶学研究证明肠道菌群失调与2型糖尿病密切相关[4]。现有的研究表明，可促进糖尿病的细菌包括：粪拟杆菌、变异梭状芽胞杆菌、大肠埃希菌、脱硫弧菌属、加氏乳杆菌、变形链球菌和副流感嗜血杆菌等。而抗糖尿病的细菌有：梭状芽胞杆菌、直肠真杆菌、罗斯菌、疣微菌科、Akkermansia菌属和普氏粪杆菌等[5]。T2D患者肠道菌群比例发生了显著变化：有研究认为拟杆菌门/厚壁菌门比例降低[6-7]；也有研究认为两者比例升高[8-9],普氏杆菌/肠球菌比例降低；变形菌门的丰度增多；产丁酸盐的细菌丰度下降（特别是罗氏杆菌和普氏粪杆菌[1,10]）；双歧杆菌丰度明显减少；条件致病菌（如拟杆菌属、各种梭菌、大肠埃希菌、肠球菌、真菌等[11-12]）丰度增多；硫酸盐还原菌（如脱硫弧菌[13]）丰度增多[14]；疣微菌科丰度降低[1]；降解黏液的Akkermansia菌属显著减少[1,10]。
3.1 肠道菌群与慢性低度炎症 T2D是一种慢性低度炎性疾病，正常情况下不能透过黏膜屏障入血的病原体可通过T2D患者受损的肠黏膜入血，产生炎症反应；同时产脂多糖的G-菌增多，脂多糖可干扰免疫细胞诱发系统产生慢性低度炎症[6]。
3.1.1 短链脂肪酸 肠道菌群可发酵降解不易消化的碳水化合物产生短链脂肪酸[8]，主要包括：乙酸、丙酸、丁酸。其中丁酸是结肠上皮细胞的主要能量来源；丙酸则被吸收运送至肝脏进行糖、脂代谢，并且能够抑制胆固醇的合成；乙酸则是胆固醇合成最主要的底物[15]。短链脂肪酸通过营养结肠细胞、扩张结肠黏膜血管、增加局部血流量，从而保护肠黏膜、减轻局部炎症防止病原体损伤。T2D患者产短链脂肪酸菌减少，肠黏膜屏障功能受损，肠黏膜通透性增加，导致致病菌、内毒素等通过受损肠黏膜入血，引发炎症反应[1,11-12]。
3.1.2 Akkermansia菌属 Akkermansia菌属常为G-菌，约占肠道菌群的3%~5%，在小鼠和人类研究中，其浓度与T2D及肥胖的发生呈负相关。降解黏液的Akkermansia菌属通过增加内源性大麻素、促进肠道肽分泌、增加肠黏膜厚度，从而减轻炎症、抵抗肥胖、延缓T2D发展[1,4,7,10]。予高脂喂养的小鼠口服Akkermansia菌属后，小鼠脂肪组织中Foxp3调节T细胞明显增多，代谢炎症得到显著改善[16]。
3.1.3 产脂多糖的G-菌 脂多糖是G-菌的细胞壁成分，是内毒素参与2型糖尿病早期触发及炎症级联反应的主要活性成分[17]，代谢综合征患者脂多糖浓度明显增高[6,10]。脂多糖经由T2D患者脆弱的肠道屏障进入组织，通过免疫细胞表面的LPS／CD14／TLP4激活炎症级联反应，从而诱发慢性炎症[18]，它也可以通过促进脂肪巨噬细胞蓄积、增加肝胰岛素抵抗而诱发炎症[17]。黄敬泽等[19]研究发现T2D患者T细胞亚群比例发生了变化，血清炎症因子水平显著增高。
3.1.4 益生菌 益生菌是一种活性非病原微生物，能抑制病原菌过度生长。常见的益生菌包括双歧杆菌、干酪乳杆菌等，可以抑制肠道细菌移位至脂肪组织及血液中，同时抑制脂多糖释放入血，从而减轻代谢性内毒素血症、改善慢性低度炎症，当然它还能直接减少肠道糖的吸收[20]。
3.2 肠道菌群与物质代谢
3.2.1 肠道菌群调节脂肪代谢 紊乱的肠道菌群上调了短链脂肪酸受体的基因表达[8]，还能下调肠上皮细胞禁食诱导脂肪因子的表达，降低脂蛋白脂肪酶活性，从而抑制脂肪组织和肌肉组织吸收脂肪酸。禁食诱导脂肪因子也可以诱导PPARγ协同刺激因子表达，增加脂肪酸β氧化，从而抵抗肥胖[6,8]。
3.2.2 肠道菌群调节氨基酸代谢 肠道菌群可以影响宿主游离氨基酸的生物利用度。谷胱甘肽是体内重要的排毒剂，具有调节免疫系统的作用[4,21]，合成谷胱甘肽的甘氨酸利用度失衡会影响宿主多种生物功能。有研究表明与正常健康组相比，T2D患者肠道中参与氧化应激如过氧化氢酶以及核糖、甘氨酸和色氨酸降解的基因增加了，而调控苏氨酸、精氨酸降解的基因以及丙酮酸合成酶的基因减少了[17]。因此肠道菌群可影响氨基酸，直接参与T2D的发生。
3.2.3 肠道菌群调节吲哚代谢 肠道菌群分解色氨酸产生吲哚，吲哚通过抑制电压门控K+通道，提高胞内Ca2+浓度，使GLP-1分泌增多。然而吲哚长期抑制线粒体代谢，会降低胞内ATP浓度，减少ATP敏感的K+通道开放，细胞膜超极化，从而抑制GLP-1分泌[13]。
3.2.4 肠道菌群调节胆汁酸代谢 肠道菌群另一代谢产物——胆汁酸可作为配体激活或抑制宿主各种受体，包括法尼酯X受体（FXR）、孕激素受体（PXR）、维生素D受体（VDR）、G蛋白偶联受体（TGR5）。TGR5可调节GLP-1改善血糖；FXR与胆汁酸结合可促进肠道纤维细胞生长因子15水平增加从而降低体重，改善胰岛素抵抗[13]。
二甲双胍是目前应用最广泛的降糖药之一，其作用机制仍不完全清楚。众所周知二甲双胍可以通过抑制线粒体复合物I和甘油磷酸酯脱氢酶，激活AMPK，降低肝糖输出，增加胰岛素敏感性[17]；还可以通过抑制不依赖AMPK途径降低HGP（Hepatic glucose output），并通过改变线粒体和胞质的氧化还原状态拮抗肝胰高血糖素的作用[10]。但最近的研究表明，二甲双胍可以通过改变肠道菌群发挥降糖及减重作用。肠道菌群结构及代谢途径均可以受到二甲双胍治疗的影响[22]。
4.1 二甲双胍改变肠道菌群结构 二甲双胍改变了鼠和人类的肠道菌群，导致细菌多样性整体上降低了[4]。与非二甲双胍治疗组T2D受试者相比，二甲双胍治疗组小鼠的多种细菌的丰度发生了显著变化：（1）Akkermansia菌属丰度及产黏蛋白的杯状细胞数量显著升高，而且Akkermansia菌属丰度随着治疗时间增加而增加，它可以增加肠道黏膜屏障厚度、改善肠道黏膜屏障的功能[4,22]；（2）变形菌门和厚壁菌门丰度增加，梭状芽胞杆菌丰度明显增加[22]，它是一种动物黏蛋白降解菌；（3）产短链脂肪酸的细菌——Shewanella（希瓦菌属）、Blautia菌属及Allobaculum菌属丰度增加[23-24]，改善了肠道黏膜屏障，减轻了代谢性内毒素血症；（4）双歧杆菌丰度明显增加了[23]，它不仅可以降低肠道内pH，抑制腐败菌和病原菌的生长，还可以刺激免疫应答、保护肠黏膜屏障，减少内毒素血症[25]；（5）多种条件致病菌丰度明显降低，例如产生内毒素的细菌和硫酸盐还原细菌丰度降低，硫酸盐还原细菌可以将硫酸盐还原成硫化氢，从而抑制丁酸盐氧化导致结肠上皮细胞受损甚至死亡，同时硫酸还原菌属于产脂多糖的G-菌，可以导致代谢炎症[11]；（6）大肠埃希菌丰度增加了，但二甲双胍对大肠埃希菌丰度的影响是间接的，可能是二甲双胍治疗后细菌与细菌相互作用或肠内其他生理和/或环境变化的结果。大肠埃希菌可以通过维持胰岛素样生长因子-1（IGF-1）信号、参与NLRC4炎性体来预防在感染和炎症期间骨骼肌和脂肪组织消耗，但尚不知二甲双胍增加大肠埃希菌是否可以发挥降糖作用；（7）Intestinibacter丰度降低了，与Intestinibacter相关的功能注释的分析研究显示它能抵抗氧化应激，并降解岩藻糖，间接参与黏液降解，同时它还具有还原硫酸盐的功能[23-24]。
4.2 二甲双胍改变肠道菌群代谢功能 研究表明与非二甲双胍治疗组T2D受试者相比，二甲双胍治疗组受试者肠道短链脂肪酸增多[17]，肠黏膜屏障明显改善，同时增加肠糖异生，而肠道糖异生增加可以导致肝糖异生减少，降低食欲和体重，改善体内葡萄糖代谢[4,14]。经二甲双胍治疗的2型糖尿病受试者脂肪细胞内Treg细胞增多[26]，脂多糖及炎症因子水平下降，显著改善了代谢炎症[27]。二甲双胍可以显著上调T2D患者的18条KEGG（kyoto encyclopedia of genes and genomes）代谢通路，包括鞘脂类和脂肪酸代谢通路，而鞘脂信号通路可影响胰岛素抵抗、脂质代谢、炎症和免疫应答[6,22]。Wu等[24]研究发现二甲双胍与肠道菌群产生的金属结合蛋白相关，二甲双胍可以调节肠道菌群编码金属蛋白的基因表达。二甲双胍调节的207个基因中，有108个需要辅酶及辅因子（如ATP、FAD、FMN、metal、NAD、维生素B6），这些基因大多数与金属离子结合有关，因此二甲双胍可能通过改善编码金属蛋白的菌群，调节金属转运蛋白基因表达治疗T2D。
Zhang等[11]研究表明小檗碱和二甲双胍均能改变肠道菌群结构，显著降低肥胖小鼠肠道菌群多样性，虽然二者都能增加产短链脂肪酸菌的丰度，但小檗碱对肠道菌群多样性影响更大，但就减重效果而言，二甲双胍优于小剂量小檗碱，并与高剂量小檗碱相似。Su等[28]研究发现，拜唐苹对肠道菌群也有影响，与非拜唐苹组患者相比，拜唐苹治疗组患者双歧杆菌丰度更高，且与剂量呈正相关。
肠道菌群通过影响宿主能量代谢、破坏肠黏膜屏障、介导慢性低度炎症从而参与2型糖尿病的发生发展。过去认为二甲双胍可以通过依赖及非依赖AMPK途径降糖、改善胰岛素抵抗，近来不少研究发现二甲双胍还可以通过增加益生菌丰度，降低病原微生物丰度，减少慢性低度炎症，发挥降糖作用。研究表明其他降糖药如阿卡波糖及小檗碱也能影响肠道菌群。目前的研究认为二甲双胍可以增加Akkermansia、产短链脂肪酸的细菌及双歧杆菌的丰度，降低产生内毒素的细菌及硫酸盐还原细菌丰度。然而二甲双胍对肠道菌群的影响应不止如此，未来还需要进一步地研究探索二甲双胍通过对肠道菌群产生更多的影响而充分发挥其更大的作用及相关机制。
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