ICU中的生物标志物：少即是多？不

南京市第一医院重症医学科  翻译 张秋岩 审校 章文豪

重症行者翻译组

近年来，生物标志物在ICU的应用呈指数上升趋势。其中只有少数生物标志物被用于临床实践。然而，作为任何有助于做出临床决策的检测方法，这些生物标志物既有反对者，也有支持者。由于篇幅所限，我们决定仅对ICU中发病率和死亡率较高的两种常见病症，即肺炎和脓毒症，提出支持使用生物标志物的观点。

肺炎

关于肺炎的生物标志物的信息大多来自于降钙素原（procalcitonin，PCT），它是目前临床实践中使用频率最高的生物标志物。作为对于细菌感染的反应，PCT是由肝脏生成的一种急性期反应蛋白。与病毒感染相关的细胞因子可降低PCT的生成，但在非典型病原体肺炎中其表达会有所升高。因此，下呼吸道感染的患者，包括肺部浸润的患者，在PCT水平较低时，通常可以安全地停用抗生素，前提是临床判断补充了生物标记物的测量。

PCT水平在疾病病程期间可能有所不同，症状出现后3天内患者的PCT水平会达到峰值。在已报道的流感病例中，PCT水平没有足够的阳性预测值来提示合并的细菌感染；但是，PCT具有很高的阴性预测值，可以帮助排除合并的细菌感染。对于肾功能衰竭患者来说PCT的测量可能并不准确，因其代谢可能会受到干扰，从而错误地提升了PCT水平。此外，一些透析膜可以清除PCT，从而导致测量值降低（图 1）。考虑到上述所有因素，PCT检测和临床判断都必须纳入社区获得性肺炎 (community-acquired pneumonia, CAP)的初始管理中，包括重症社区获得性肺炎 (以下简称“重症肺炎”)。

PCT的第二个临床价值是指导抗生素的使用疗程。在ProCAP研究中用连续监测PCT来指导抗生素治疗时间，研究发现在PCT指导下抗生素治疗时间比对照组缩短了55%，对照组的治疗时间比现行标准长（PCT组为5天，对照组为12天）。一项纳入6家医院1359名急诊科患者（68%为CAP）的研究显示，与标准监护治疗相比，采用PCT监测指导抗生素使用,可减少患者的抗生素使用时间、使用量及副作用。此外，Scheutz P等对2910名患者进行了患者水平荟萃分析显示，PCT导向可以将对照组的抗生素治疗时间从6.2天减少到5.7天(P＜0.0001)。在另一项对1546名ICU患者进行的随机研究中，尽管没有具体说明CAP患者的数量，但与对照组相比，PCT导向缩短了抗生素治疗的时间，增加了无抗生素天数。

C-反应蛋白（C-reactive protein，CRP）是肝脏产生的另一种急性期反应蛋白，与白介素有一定的相关。与PCT相比，它受抗生素治疗和皮质醇激素的影响更大。虽然它的价格非常便宜，但由于缺乏特异性，因此不能作为停用抗生素的指征或缩短抗生素使用时间。但是，在随机临床试验中，它已被成功地应用于对患者进行分层，以寻找炎症表型。

呼吸机相关性肺炎(ventilator-associated pneumonia, VAP)的诊断和抗生素治疗的持续时间是两个重要的临床挑战，生物标志物可以在其中发挥作用。与CAP一样，PCT是VAP中研究得最好的生物标志物。多项观察性研究已经充分证明了监测PCT在VAP的诊断中缺乏实用性。而这些发现可能的原因是，其他非感染性疾病或肺外感染可以提高机械通气患者的PCT水平。最近的ERS/ESICM/ESCMID/ALAT的指南并不推荐使用生物标志物诊断VAP。然而，他们确实建议可以在一些情况下应用PCT指导抗菌药治疗时间或延长抗菌药物治疗时间，例如不适当的抗生素治疗，多重耐药/泛耐药微生物引起的感染，或在使用二线抗生素（如多粘菌素E和替加环素）时。由于CRP的特异性较低，所以不能被用于诊断VAP或指导VAP的抗生素治疗。一些研究小组发现检测CRP随时间变化的增量是一个很好的预测疾病进展的方法。多中心研究BioVAP，调查生物标志物预测VAP的动力学，发现CRP随时间的变化以及CRP斜率是VAP发生的良好预测指标。而在PCT和肾上腺髓质素前体的研究中没有显示这一发现。最后，在同一队列中还研究了可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（SUPAR），研究发现在VAP发生前的三天血浆SUPAR水平升高，但其预测水平一般。

综上所述，生物标志物对VAP的诊断没有太大价值，它们不能代替临床和微生物学评估。但是，使用基于PCT的预设的流程有助于指导抗生素的使用周期，在特定情况下决定是缩短还是延长治疗时间。

脓毒症

PCT是脓毒症中研究最多的生物标志物，其诊断脓毒症的临界值为1.1 ng/ml[敏感度为77%，特异度为79%；受试者工作特征曲线下面积为0.85(95%CI为0.81-0.88)]但取决于检测前概率。在Sepsis 3.0中，单纯用PCT早期诊断脓毒症是有临床意义的。联合使用脓毒症生物标志物和临床变量，即'生化评分'，可提高脓毒症的早期发现率。

在诊断脓毒症时应获得PCT的初始检测值，而连续检测值可以用以辅助抗菌药物的使用。这可以使脓毒症的诊断干预、治疗方法和患者的转归都得到改善。而对于免疫抑制、囊性纤维化、胰腺炎、外伤、妊娠、大量输血、肾功能障碍、疟疾等患者，应谨慎使用PCT导向的治疗。

当PCT降至<0.5ng/ml的水平或至少降至峰值的80-90%，并结合临床症状的改善，可作为支持临床上减少抗生素使用的证据，从而避免抗生素相关的副作用。脓毒症生物标志物的血浆水平也被用来研究预测疾病的严重程度和预后。

脓毒症生物标志物在精准医疗中的应用前景十分广阔。脓毒症的异质性可以根据宿主反应的严重程度使这些生物标志物用于对患者的分层。肾上腺髓质素前体中段肽（MR-proADM）直接反映了肾上腺髓质素的水平，肾上腺髓质素是一种有效的血管扩张剂，具有免疫调节和代谢特性，在脓毒症时其水平会升高。最近有报道显示，在重症监护病房(ICU)住院期间，较高的MR-proADM清除水平与良好的预后之间存在关联，与死亡患者相比，存活患者入院48小时后血浆MR-proADM降至1.65nmol/L，并且在第5天降至低水平。

无论感染部位如何，MR-proADM在早期识别器官功能障碍风险较高的重症病例中的作用已得到评估。此外，MR-proADM可用于辅助临床决定医院和ICU资源的利用，与PCT、CRP、序贯器官衰竭评估（SOFA）评分及乳酸相比，MR-proADM对死亡率的预测价值最高。

综上所述，识别用于肺炎和脓毒症的准确诊断、预测和预后的标记物都将显著提高我们对这些不同疾病的认识。最近在生物标志物研究领域取得的进展，包括床旁检验技术的进展，都有可能改变生物标志物在床边的应用，以用于个体化医疗中的诊断、风险分层、分子表型和监测治疗反应。