神经保护性五肽CN-105改善脑出血转化模型的预后

序言

       脑出血（ICH）是一种常见的神经重症，目前尚无公认药物用于改善患者的预后。载脂蛋白E（apoE）是一种多态性蛋白，能够调节神经炎症，是ICH药物治疗的潜在靶点。传统的ICH动物模型未考虑性别、年龄、高血压病等因素，降低了药物临床前研究的转化成功率。来自美国杜克大学的Daniel T. Laskowitz等人开发了一种能与apoE螺旋结构域相互作用的五氨基酸多肽CN-105，并探讨了其在ICH转化模型中的潜在治疗作用，相关结果发表在2021年1月《Neurocritical Care》。

文献地址:https://doi.org/10.1007/s12028-020-01184-y

研究背景

       载脂蛋白E（apoE）能够调节神经炎症，在急性脑损伤后发挥神经保护作用，其作用具有异构体特异性。apoE基因多态性也是目前报道的与ICH患者预后相关的基因，并在临床前研究中被证明，因此，以apoE为ICH治疗靶点是否可行值得进一步研究。

       ApoE相似性多肽是依据apoE受体结合域设计的药物性多肽，能够快速穿过血脑屏障，发挥脑保护和抗炎作用。该类多肽在ICH动物研究的结果已证明可以显著改善组织学评分和功能预后。最近一款apoE相似性多肽CN-105在成年雄性ICH小鼠模型中发挥抗炎、降低脑水肿和改善动物预后作用。此外，CN-105治疗原发性幕上ICH患者的早期临床试验已经开展(NCT03168581, NCT031711903, NCT03802396)。

      然而传统ICH动物研究采用健康成年雄性小鼠模型，没有考虑年龄、性别和高血压基础疾病等因素。这限制了药物治疗ICH的动物研究的转化成功率。本文作者进一步探讨了CN-105在老年、雌性、高血压病ICH动物模型的作用，并得到阳性结果，进一步提高CN-105治疗ICH的转化成功率。

研究方法

实验设计

根据高血压病、老龄、雌性等因素设计3个独立实验，评估CN-105对ICH动物（胶原酶ICH模型）的神经损伤、转棒行为学和脑水肿。

Figure 1.实验设计 （a）：自发性高血压BPH/2J小鼠ICH模型，（b）自发性高血压雌性大鼠，ICH模型（c）：中年雄性小鼠ICH模型。

                                 Table 1.神经损伤评分

研究结果

CN-105改善雄性高血压病小鼠ICH后神经行为学功能，减少脑水肿程度

Figure 2. （a）转棒实验结果表明CN-105（0.05mg/Kg和0.20mg/Kg）显著改善ICH后前庭功能。（b）神经损伤评分表明CN-105（0.20mg/Kg）显著改善神经功能缺损。

Figure 3. 脑含量结果显示CN-105（0.20 mg/Kg）显著降低血肿同侧半球脑水肿程度。

CN-105改善雌性自发性高血压大鼠ICH后神经行为学功能，减少脑水肿进展。

Figure 4. （a）转棒实验结果显示CN-105（0.05mg/Kg）显著改善大鼠前庭功能；（b）神经损伤评分结果显示CN-105（0.05mg/Kg）显著降低大鼠神经功能缺失。

Figure 5. （a、b）MRI结果显示CN-105（0.05mg/Kg）减少血肿进展（24h vs 2h）；（c、d）MRI结果显示CN-105（0.05mg/Kg）降低血肿对侧半球水肿进展。

CN-105改善中年雄性小鼠ICH后神经功能

Figure 6. （a）转棒实验结果显示CN-105（0.05mg/Kg）显著改善小鼠前庭功能；（b）神经损伤评分结果显示CN-105（0.05mg/Kg）显著降低大鼠神经功能缺失。

结论

      急性期给予CN-105（一种来源于apoE受体结合域极性面的五氨基酸多肽）改善相关ICH转化模型动物的预后。

讨论

       目前ICH药物治疗的临床前研究常用成年雄性小鼠（8-12周龄），在纹状体区域注射胶原酶或自体血以模拟ICH造成的脑损伤，与临床实际存在较大差异。出血性卒中学术界圆桌会议推荐应考虑高血压病、性别、年龄、治疗时间窗等因素，以提高基础研究的转化成功率。

       ApoE能够通过减轻急性脑损伤后神经炎症反应，发挥特定亚型的神经保护作用。CN-105是一款依据apoE受体结合域设计的药物性多肽。作者课题组先前数据表明，CN-105可改善成年雄性小鼠ICH后短期和长期神经行为评分和组织学结果，减少脑水肿并促进神经元存活。本文进一步扩展了其在ICH相关的转化模型中的疗效，证明CN-105改善了高血压雄性小鼠、高血压雌性大鼠和中年雄性小鼠的预后，为开展CN-105治疗ICH患者的临床研究提供了有力的支持。

      高血压是非脑叶型脑出血的最重要危险因素，在ICH患者占比高达80％。高血压在ICH后血肿扩大，脑水肿和继发性神经元损伤中发挥重要作用。笔者采用两个自发性高血压动物模型来测试CN-105的疗效，均得到了阳性结果，证明了CN-105对合并高血压病的ICH动物模型的疗效。以往ICH基础研究并不重视模式动物血肿对侧的脑水肿，而临床ICH患者对侧脑水肿会造成弥漫性全脑水肿，是决定预后的重要因素。本文MRI结果显示CN-105显著限制了ICH后对侧脑水肿的发展。

       值得注意的是，笔者团队虽证明了CN-105对小鼠和大鼠均显示出CN-105的疗效，但它们是无脑回物种。此外，尽管有文献表明CN-105通过LRP-1受体介导抗炎作用，但其在急性脑损伤后的作用机制尚未明确。

译者

神经外科学博士（在读）

就读于复旦大学附属华山医院，导师胡锦教授。