洪武二十八年（1395年），朱元璋封诸子为藩王，其第十四子朱被封为肃王，就藩府甘州。惠帝建文元年（1399年）肃王府迁至兰州。除肃王外明初甘肃还有封于岷州的岷王，封于平凉的安王，以及后来接替安王被改封而来的韩王、还有封国不在甘肃，而每年来庆阳度夏的庆王。其中，岷州的岷王后来改封到云南，没有来甘肃。
随着明军逐次平定甘肃各地，各地的行政、经济、民生也在逐渐恢复中。今天的兰州在明朝分属陕西布政使司临洮府和陕西行都指挥使司管辖。在永登设立庄浪卫、起初降兰州为兰县，金州为金县，在兰州设立兰州卫，在永登青海交界处安置投降元安定王脱欢，后赐姓为鲁，即鲁土司。
自然，大规模整修兰州城是必须的。宋人修筑的兰州城三面夯土，一面包砖。经过几百年的战乱及风雨侵蚀，已经残破不堪了。洪武十年（1377年），兰州卫指挥同知王铸，在宋、元兰州城的基础上，增筑兰县城，东西长一里二百八十步，南北宽一里八十二步，高三丈五尺，阔二丈六尺。开四座城门：东为承恩门，南为崇文门，西为永宁门，北为广源门。城门之上，均建城楼。
从这之后到解放前，兰州城经历了多次的维修和扩建。明宣德时（1426年－1435年），佥事卜谦、指挥戴旺修筑外廓，共十四里二百三十一步。明英宗正统十二年（1447年），都指挥李进增筑承恩门外廓，自西北至东北，共九十九丈余，并辟城门九座：
东关迎恩门，今东方红广场东口；东北为广武门，在秦安路与金昌路相交处；再往东北为天堑门，在静宁路北口；南为拱兰门，在今旧酒泉路兰州卷烟厂稍南；东南为通远门，在今静宁路与畅家巷西口相交处；西南为永康门，在今胜利饭店与市交通局楼之间；再往西南为靖安门，在今临夏路通下沟路口稍南；西为袖川门，在今临夏路西口清真寺西南侧。
城门上皆建城楼。明孝宗弘治十年（1497年），都指挥梁喧筑东廓外墙三百六十丈。1442年再次重修。明神宗万历八年（1580年），副使李尧德用砖石砌北城墙，城堞均用砖砌筑。
明代是兰州本土文化的奠基时期。一方面大量的移民从外地迁来，大体分为三种，其一是藩王来甘肃时，带着大批的护卫甲士、巫医乐师，这些人成为另一种移民。尤其是，肃王后来移蕃到兰州，不仅在兰州城许多地方大兴土木，而且将原居住地的饮食、服饰、语言、生产方法、风俗习惯以及方言词汇带入新的环境，甚至将一些神话传说带到了，也在兰州形成了一种比较独特的移民习俗。其二，是山西南部的移民，这些移民遍布各地，至今还家族内部还流传着：“问我祖先哪里来，山西洪洞大槐树”的说法。其三，是从江南等地充军而来的罪戍，他们或因明初大案牵连，或因小事招灾，而被发配到的西北各地。
大量移民的到来，直接改变了兰州人口构成，外来人口大大超过了本土人口。在大量移民的促进下，不仅兰州经济有了长足发展，而且兰州的文化教育也日渐兴盛，也逐渐形成一些大家族。
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