发现新的三阴性乳腺癌独立预后标志物 | 肿瘤周报

在本期《最新临床肿瘤学文献精选》专题中，我们为广大读者辑录在知名期刊发表的关于黑色素瘤、乳腺癌、血管肉瘤、食管癌等的最新研究成果。

Lancet：KEYNOTE-716研究是全球首项评估ⅡB和ⅡC期黑色素瘤术后辅助治疗的3期试验，结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗可显著降低疾病复发或死亡风险，且安全性可控。

J Clin Oncol：应用荷兰癌症登记系统开展的研究表明，间质浸润淋巴细胞（sTIL）是三阴性乳腺癌（TNBC）的独立预后标志物，sTIL比例高的年轻、淋巴结阴性TNBC患者的长期预后良好。

JAMA Oncol：TAPPAS研究是全球首项在血管肉瘤患者中开展的随机对照3期试验，结果表明，卡罗妥昔单抗联合培唑帕尼治疗的无进展生存期和总生存期并未优于培唑帕尼单药治疗。

Clin Cancer Res：ATTRACTION-3研究表明，对于经治的晚期食管鳞癌患者，与化疗相比，纳武利尤单抗二线治疗显示出有临床意义的长期生存改善，并且武利尤单抗的耐受性良好。

01

帕博利珠单抗辅助治疗黑色素瘤可显著降低疾病复发或死亡风险

ⅡB和ⅡC期黑色素瘤患者的术后复发风险高，预后差。现行指南常规推荐外科手术治疗，且尚无有效的辅助治疗药物。前期研究证实帕博利珠单抗可延长晚期黑色素瘤患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS），以及延长切除术后的Ⅲ期黑色素瘤患者的无复发生存期（RFS）。

2022年3月31日，Lancet在线发表KEYNOTE-716研究，该研究评估了帕博利珠单抗作为完全切除术后高危Ⅱ期黑色素瘤患者辅助治疗的疗效和安全性。结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗可显著降低疾病复发或死亡风险，且安全性可控。

KEYNOTE-716是一项对比帕博利珠单抗和安慰剂治疗完全切除术后ⅡB或ⅡC期黑色素瘤的国际多中心、随机、双盲、对照3期试验。入组患者为年龄12岁以上，新诊断的完全切除术后ⅡB期或ⅡC期黑色素瘤患者，按照1:1随机分配至帕博利珠单抗或安慰剂组。帕博利珠单抗组每3周接受帕博利珠单抗200 mg（儿童患者剂量为2 mg/kg）治疗，共17个周期（即最长治疗时间1年）。主要终点是研究者评估的RFS，次要终点包括无远处转移生存期、OS、安全性和耐受性。

从2018年9月23日至2020年11月4日，该研究共筛选1182例患者，976人入组并被随机分配至帕博利珠单抗组（n=487）或安慰剂（n=489）。患者中位年龄为61岁（四分位距，52~69），387例（40%）患者为女性，589例（60%）为男性。976例患者中有874例（90%）为白种人，799例（90%）为非西班牙语裔或拉丁裔。帕博利珠单抗组487例患者中的483例（99%）和安慰剂组489例患者中的486例（99%）接受了指定治疗。

第一次期中分析时（数据截止日期为2020年12月4日），帕博利珠单抗组的中位随访时间为14.4个月（四分位距，10.2~18.7），安慰剂组为14.3个月（四分位距，10.1~18.7）。在帕博利珠单抗组的487例患者中，54例患者（11%）首次复发或死亡；在安慰剂组的489例患者中，82例患者（17%）首次复发或死亡（风险比[HR]，0.65；95% CI，0.46~0.92；P=0.0066）。

第二次期中分析时（数据截止日期为2021年6月21日），帕博利珠单抗组的中位随访时间为20.9个月（四分位距，16.6~25.3），安慰剂组为20.9个月（四分位距，16.7~25.3）。帕博利珠单抗组72例患者（15%）和安慰剂组的115例（24%）患者首次复发或转移（HR，0.61；95% CI，0.45-0.82）。两组在任一评估时间点均未达到中位RFS。

安全性方面，第一次期中分析时，帕博利珠单抗组483例患者中的78例（16%）发生了3~4级治疗相关不良事件。而安慰剂组。第一次期中分析时，有4例患者死于不良事件，均属于安慰剂组（肺炎、COVID-19相关肺炎、自杀和肿瘤复发各1例）。第二次期中分析时，帕博利珠单抗组另有1例患者死于不良事件（COVID-19相关肺炎）。本试验未发生因研究的治疗而导致的死亡。

综上，KEYNOTE-716研究是全球首项评估ⅡB和ⅡC期黑色素瘤术后辅助治疗的3期试验，结果显示，与安慰剂相比，帕博利珠单抗辅助治疗可显著降低疾病复发或死亡风险，且安全性可控。

02

间质浸润淋巴细胞比例高提示年轻淋巴结阴性三阴性乳腺癌患者长期预后良好

三阴性乳腺癌（TNBC）是指雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2）均阴性的乳腺癌。年轻患者（＜40岁）诊断为三阴性乳腺癌的比例超过老年患者。TNBC异质性高，雌激素治疗和靶向治疗的疗效均欠佳。虽然化疗可提高生存率，但会在大多数早期TNBC患者中诱发与年龄相关的急性和慢性副作用，如卵巢早衰和认知功能障碍，因此临床上亟需开发可提示预后的生物标志物，从而为三阴性乳腺癌患者特别是年轻患者制定更好的治疗策略。

2022年3月30日，J Clin Oncol在线发表应用荷兰癌症登记系统开展的研究，评估间质浸润淋巴细胞（sTIL）对于未接受辅助或新辅助化疗的年轻、淋巴结阴性TNBC患者的预后价值。结果显示，sTIL比例高提示远期预后较好，sTIL比例可作为独立的预后因素。

该研究纳入了1989—2000年期间诊断为淋巴结阴性（N0）的年轻（＜40岁）TNBC患者，共441例，患者均未接受过辅助或新辅助化疗，末次随访日期为2014年6月1日。研究者将所有患者的组织标本进行了重新切片和肿瘤特征分析，并有专门病理学专家评估患者的sTIL比例，将其分为三类：低（＜30%）、中（30%~75%）和高（≥75%）。研究进行多变量Cox回归分析，将第二原发肿瘤发生率作为竞争风险因素，应用竞争性风险模型分析远处转移或死亡的累积发生率。主要终点是OS。次要终点是是无远处转移生存期（DMFS）。

患者中位年龄为35岁，49.4%患者的肿瘤分期是T1c，85.9%患者为组织学3级，66.4%的患者接受了乳腺癌保乳手术和放疗。380例患者可进行基因检测，其中27.1%为BRCA1基因突变型。BRCA1基因突变型与野生型患者的临床病理特征无明显差异。

在441例患者中，sTIL比例中位数为20%，一半患者的sTIL比例低（＜30%），27%患者的sTIL比例中等（30%~75%），21%的sTIL比例高（≥75%）。sTIL比例增加与肿瘤分级3级相关，但是与肿瘤T分期、组织学亚型、年龄或肿瘤BRCA1突变状态无关。

在sTIL比例高的患者中，15年累积远处转移或死亡率仅为2.1%（95% CI，0~5.0）；而比例低的患者预后不良，15年累积远处转移或者死亡率为38.4%（95% CI，32.1~44.6）。10年累积第二原发肿瘤发生率在sTIL比例高的患者中为16.0%（95% CI，8.5~20.4），而在比例低的患者中为9.7%（95% CI 5.8-13.6）。在BRCA1基因突变型患者中，sTIL比例高患者的预后（10年OS，88.9%；95% CI，77.8~100）优于比例低的患者（10年OS，46.2%；95% CI，34.4~61.9,）。此外，sTIL比例每增加10%，死亡风险将降低19%（调整后的HR，0.81；95% CI，0.76~0.87）。

综上，该研究显示sTIL比例高的年轻、淋巴结阴性TNBC患者的长期预后良好，sTIL比例可作为一个独立的预后因素，未来可用于有关新辅助化疗或辅助化疗降级策略的前瞻性临床试验。

03

培唑帕尼联合卡罗妥昔单抗未改善晚期血管肉瘤患者的无进展生存期

血管肉瘤是罕见的高侵袭性肿瘤，约占软组织肉瘤的3%。晚期患者的治疗选择有限，疾病控制时间短，预后差。培唑帕尼是作用于血管内皮生长因子受体（VEGFR）的血管生成抑制剂。临床前数据表明，同时靶向内皮素和VEGF通路可能会更有效地抑制血管生成。

卡罗妥昔单抗（carotuximab，TRC105）是一种IgG1抗体，能与内皮素高度结合并抑制信号传导。在1/2期临床试验中，未接受过培唑帕尼治疗的化疗难治性血管肉瘤患者接受卡罗妥昔单抗联合培唑帕尼治疗后，中位PFS达到7.8个月。因此临床上需要确认在晚期血管肉瘤患者中，与培唑帕尼单药治疗相比，培唑帕尼联合卡罗妥昔单抗可否改善患者PFS。

2022年3月31日，JAMA Oncol在线发表3期TAPPAS试验，比较卡罗妥昔单抗联合培唑帕尼与培唑帕尼单药治疗对晚期血管肉瘤患者的疗效和安全性。结果显示培唑帕尼联合卡罗妥昔单抗相较培唑帕尼单药治疗并未改善晚期血管肉瘤患者的PFS。

TAPPAS研究是一项多国家、多中心、开放标签、平行分组的3期随机试验。从2017年2月16日至2019年4月12日，美国和欧盟31个中心的共计128例患者参与该研究，123例患者被纳入期中分析。入组患者既往接受过≤2线全身性治疗。患者入组后按1:1的比例随机分配到标准剂量培唑帕尼组（口服培唑帕尼，800 mg/d）或者卡罗妥昔单抗联合标准剂量培唑帕尼组（静脉注射卡罗妥昔单抗10 mg/kg，每周给药，同时口服培唑帕尼800 mg/d）。主要终点为PFS，评估方法是根据《实体瘤疗效评价标准》（RECIST）1.1版，盲法独立审查影像学和皮肤照片。次要终点包括客观缓解率（ORR）和OS。

在可评估的114例患者（培唑帕尼组53例，联合治疗组61例）中，69例（60%）为女性，中位年龄为68岁（范围，24-82岁），57例（50%）患皮肤疾病，32例（28%）此前未接受过任何治疗。

数据截止日期为2019年3月14日。OS的中位随访时间为4.6年（范围，>1个月至23个月）。培唑帕尼组的中位PFS为4.3个月（95% CI，2.9~未达到），联合治疗组为4.2个月（95% CI，2.8~8.3）。主要终点（PFS）未达到（HR，0.98；95% CI，0.52~1.84；P=0.95）。唑帕尼组的OS为7.7个月（95% CI，6.8~未达到），联合治疗组为10.9个月（95% CI，6.8~未达到）（HR，0.79；95% CI，0.41~1.51；P=0.47）。盲法独立审查培唑帕尼组的ORR为13%（95% CI，6%~24%），联合治疗组为5%（95% CI，1%~14%）（P=0.09）

培唑帕尼单药治疗组与联合治疗组相比，最常见的所有级别不良事件是疲劳（29例[55%] vs. 37例[61%]）、头痛（12例[23%] vs. 39例[64%]）、腹泻（27例[51%] vs. 35例[57%]）、恶心（26例[49%] vs. 29例[48%]）、呕吐（12例[23%] vs. 23例[38%]）、贫血（5例[9%] vs. 27例[44%]）、鼻衄（2例[4%] vs. 34例[56%]）和高血压（29例[55%] vs. 22例[36%]）。在试验治疗结束后30天内，培唑帕尼组有3例患者（6%）死亡（1例死于多器官衰竭，1例死于肝衰竭，1例死于脓毒症），而联合治疗组有5例患者（8%）死亡（3例死于疾病进展，2例死于呼吸衰竭）。

综上，TAPPAS研究是全球首项在血管肉瘤患者中开展的随机对照3期试验，结果显示，卡罗妥昔单抗联合培唑帕尼治疗的PFS和OS并未优于培唑帕尼单药治疗。鉴于血管肉瘤的生物学异质性高，后续应集中探索开发针对血管肉瘤全身性治疗的特异性生物标志物。

04

纳武利尤单抗二线治疗晚期食管鳞癌的长期随访结果显示总生存改善 

纳武利尤单抗是程序性死亡受体-1（PD-1）免疫检查点抑制，前期研究显示，无论程序性死亡受体配体-1（PD-L1）表达水平如何，纳武利尤单抗治疗均表现出生存获益。中位随访17.6个月时，中位OS为10.9个月，而反观化疗患者的中位OS仅为8.4个月。基于此，纳武利尤单抗被日本、韩国、美国、中国等多个国家批准作为不可切除的晚期或者复发或转移性食管鳞癌患者的二线治疗药物。免疫检查点抑制剂用于晚期食管鳞癌患者的长期生存随访数据有限。

2022年3月30日，Clin Cancer Res在线发表纳武利尤单抗二线治疗晚期食管鳞癌的ATTRACTION-3研究的3年随访数据。研究结果显示与化疗组相比，纳武利尤单抗组的OS持续改善，安全性随访显示纳武利尤单抗耐受性良好。

ATTRACTION-3是一项多中心、随机、开放标签的3期试验。从2016年1月7日至2017年5月25日，该研究共计筛选590例患者，其中419例患者被纳入研究，并被1:1随机分配至纳武利尤单抗组或化疗组。纳武利尤单抗组共210例患者（纳武利尤单抗240 mg静脉注射，每2周一次，每6周为一个周期），化疗组共209例患者（化疗方案由研究者选择：紫杉醇每周静脉给药100 mg/m²，持续6周，停药1周，每7周为一个周期；或者多西他赛静脉给药75 mg/m²，每3周一次，每3周为一个周期）。主要终点是OS。次要终点包括ORR、最佳总体缓解率（BOR）、疾病控制率（DCR）、PFS、持续缓解时间（DOR）和安全性。

数据截止时间为2020年5月25日，最短随访时间为36.0个月。纳武利尤单抗组的中位OS是10.9个月（95% CI，9.2~13.3），化疗组为8.5个月（95% CI，7.3~9.9），纳武利尤单抗组的死亡风险显著低于化疗组（HR，0.79；95% CI，0.64~0.97；P=0.0264)。与化疗组相比，纳武利尤单抗组在1年（46.9% vs. 34.7%）、2年（20.2% vs. 13.5%）和3年（15.3% vs. 8.7%）时的OS均更高。

纳武利尤单抗组与化疗组的中位PFS分别为1.7个月（95% CI，1.5~2.7）和3.4个月（95% CI，3.0~4.2）月，HR为1.07（95% CI，0.87-1.33）。与化疗组相比，纳武利尤单抗组在1年（11.9% vs. 7.2%）、2年（5.4% vs. 2.4%）和3年（4.3% vs. 1.6%）的PFS均更高。

在纳武利尤单抗组和化疗组中，完全缓解/部分缓解、疾病稳定和疾病进展患者的中位OS分别为19.9和15.4个月（HR [95% CI]，0.84[0.46-1.54]），17.4和8.8个月（HR [95% CI]，0.41[0.23-0.71]）以及7.6和4.2个月（HR [95% CI]，0.59[0.39-0.88]）。安全性方面，纳武利尤单抗组138例（66.0%）患者报告了任何级别的治疗相关不良事件，而化疗组为198为（95.2%），两组分别有40例（19.1%）和133例（63.9%）患者发生3级或更高级别的治疗相关不良事件。

综上，ATTRACTION-3研究表明，在经治的晚期食管鳞癌患者中，与化疗相比，纳武利尤单抗二线治疗显示出有临床意义的长期OS改善。安全性随访显示纳武利尤单抗耐受性良好。

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参考文献

1. Luke JJ, Rutkowski P, Queirolo P, et al. Pembrolizumab versus placebo as adjuvant therapy in completely resected stage IIB or IIC melanoma (KEYNOTE-716): a randomised, double-blind, phase 3 trial. Lancet 2022 Mar 31. DOI:10.1016/S0140-6736(22)00562-1 (Epub ahead of print).

2. de Jong VMT, Wang Y, ter Hoeve ND, et al. Prognostic value of stromal tumor-infiltrating lymphocytes in young, node-negative, triple-negative breast cancer patients who did not receive (neo)adjuvant systemic therapy. J Clin Oncol 2022 Mar 30. DOI:10.1200/JCO.21.01536 (Epub ahead of print).

3. Jones RL, Ravi V, Brohl AS, et al. Efficacy and safety of TRC105 plus pazopanib vs pazopanib alone for treatment of patients with advanced angiosarcoma A randomized clinical trial. JAMA Oncol 2022 Mar 31. DOI:10.1001/jamaoncol.2021.3547 (Epub ahead of print).

4. Okada M, Kato K, Cho BC, et al. Three-Year follow-up and response–survival relationship of nivolumab in previously treated patients with advanced esophageal squamous cell carcinoma (ATTRACTION-3). Clin Cancer Res 2022 Mar 16. DOI:10.1158/1078-0432.CCR-21-0985 (Epub ahead of print).

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