抗τ蛋白单抗的II期试验失败
图表1. AC Immune股价受AD疗法II期临床影响
对试验结果的分析表明,试验未能达到主要疗效终点,即治疗73周后临床痴呆评定量表-总分(ClinicalDementia Rating Scale - Sum of Boxes, CDR-SB)相对于基线的减少未达预设目标。CDR-SB的评分范围为0-18分,较高的评分表示较差的认知。此外,试验也未能达到两项关键的次要终点,分别基于阿尔茨海默病评定量表认知分量表(Alzheimer's Disease Assessment Scale-Cognitive Subscale 13,ADAS-Cog13)和阿尔茨海默病协作研究日常能力量表(Alzheimer's DiseaseCooperative Study Group - Activities of Daily Living Inventory, ADCS-ADL)。
II期试验失败的原因及影响
虽然试验参与者量表数据分析指示试验未达终点,但AC Immune公司的CEO Andrea Pfeifer认为目前的数据还不够充分。最终确定的结论需要结合PET影像数据、生物标记物数据来分析semorinemab与τ蛋白的相互作用情况。基因泰克计划在即将到来的医学会议上报告数据,很可能是11月4-7日的第13届CTAD(阿尔茨海默病临床试验,Clinical Trials onAlzheimer's Disease)会议。
研究认为,β淀粉样蛋白(amyloid beta,Aβ)聚集形成斑块,含有τ蛋白的神经原纤维缠结,以及神经元的退化是AD发生发展的关键过程。τ蛋白是一种微管相关蛋白,其功能包括为真核细胞特别是神经元提供机构支持和稳定性。在AD和其他神经退行性疾病中,过度磷酸化的τ蛋白作为病理性聚集物形成的种子,形成神经纤维缠结,损害神经组织。由于τ蛋白的聚集与AD的严重程度有更直接的关系,部分药物开发者乐观地认为τ蛋白可能是一个更好的靶点,相比很难用药物靶向的淀粉样蛋白沉积。
图表2. Semorinemab的作用机制示意
因为目前对AD的病理的认知并不充分,脑科学的发展也极其有限,AD药物从发现到上市的研发损耗率达到惊人的98.7%,可谓“百死一生”。AD药物研发从II期向III期、III期向NDA转发两个阶段的成功率较低,仅有30%左右(图表3)。虽然II期试验TAURIEL的全部数据尚未公布,另一项针对中度AD患者的II期试验LAURIET(NCT03828747)还在进行中,但是据现有结果推测,罗氏和AC Immune的抗τ蛋白单抗很有可能是一次不成功的尝试。即使如此,目前并没有充足的证据质疑τ蛋白靶点的合理性。
图表3. 阿尔茨海默病药物研发损耗
AC Immune公司的AD管线
图表4. AC Immune的临床阶段管线(五角星表示2020年读取数据)
AC Immune,作为一家小规模的生物技术公司,敢于针对阿尔茨海默病开展众多管线,包括小分子药物、单抗药物、疫苗和τ蛋白PET示踪剂,这体现了一种无畏的探索精神。AC Immune是全球在AD领域耕耘最多的top10公司之一,其他公司有渤健(Biogen)、卫材(Eisai)、专注于中枢神经系统(CNS)领域的礼来(Eli Lilly)和灵北(Lundbeck)、谋求战略转移的艾伯维(AbbVie)、研究广泛的中科院上海药物所(SIMM),以及其他几家生物技术公司。(图表5)
图表5. 全球在研AD药物数量top10公司
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