高端访谈|诺诚健华崔霁松博士：中国生物医药正迎来黄金发展期，需人才、政策、资本和产业协同共奏
在位于昌平生命科学园的诺诚健华(InnoCare)总部，新康界拜访了公司联合创始人、董事长兼首席执行官——崔霁松博士，聆听其对于个人、公司及中国创新药行业的分享与洞见。崔霁松(Jasmine Cui)博士拥有20多年医药行业研发和公司管理经验，历任默克美国心血管疾病早期开发团队主席、PPD公司旗下保诺科技(BioDuro)的首席执行官兼首席科学家。崔博士在霍华德-休斯医学研究所(HHMI)完成博士后研究、曾担任美中医药开发协会(SAPA)第17届主席。中国的医药创新环境不断向好，人才、政策、资本和产业四大元素协同发展新康界：2015年被称为中国创新药行业发展的元年，到现在大概5年的时间内中国医药创新环境发生了非常大的变化。结合您在美国医药行业的工作经历，中国医药创新环境相比美国，是否存在一些优劣势？崔霁松博士：美国的生物医药创新环境是非常成熟的，从审批、医保等整个系统来说非常有利于创新，所以大量创新公司前赴后继。当然，已有许多企业的规模发展地很大，运营也很成熟。美国的biotech(生物技术)公司对于具体的靶点、通路非常专深，具有小而精的特点。中国的优势在于刚刚起步，存在很多机会，包括融资机会、市场机会等。中国对于医药创新在资源方面的支持并不逊于美国，尤其是来自国家层面的支持。中国国家层面的支持不仅在于资金，也在于土地、税收等诸多方面。除了国家资金，社会自由资本也能积极进入创新药行业。在资本市场上，港股的18A上市规则、科创板对创新的支持，给创新环境增加了很重要的资本闭环。中国的基础研究还需要加强，才能找到更多first-in-class靶点。虽然目前已经有较多的海归人才，但是中国需要培养更多本土新药研发人才，早期研究人才尚可，但是临床人才、研发管理人才仍需加大力度培养。此外，投资人(机构)对于创新药行业的理解也在不断深入。。国家药品审评审批改革推动下创新药审批进度明显提速。促进创新药发展的法规政策环境不断完善。此外，医保方面也进一步和国际接轨。我国正在积极构建以基本医疗保险为主体，医疗救助为托底，补充医疗保险、商业健康保险等共同发展的医疗保障制度体系。总而言之，中国的医药创新环境不断向好。人才、政策、资本和产业四大元素越来越协同共奏，中国生物医药正迎来黄金发展期。新康界：您以前在默克、PPD都工作过，资历比较丰富，因为怎样的契机回国创业，与施一公教授联合创办诺诚健华。在这个过程中，有哪些里程碑事件让您产生了思想观念上较大的影响？崔霁松博士：上世纪80年代，我大学本科毕业出国留学，后来在美国默克工作了十多年。从1998开始，加入了美中医药开发协会(SAPA)，这是1993年成立的非盈利的专业社团组织，旨在促进中美生物医药发展、交流以及商业合作。我们每年接待多批中国代表团，分享发展经验，带领参访默克及其他跨国医药公司。随着中国医药发展，我经常回国参会，逐渐认识到中国的需求。中国医药行业是更加广阔的平台，一方面能够凭借经验和知识做出一些贡献，报效祖国；另一方面也有利于个人职业发展。我在2011年8月回国，于众多机会中选择了PPD旗下的保诺科技(BioDuro)，任CEO兼首席科学家。我们在保诺打造了国际化团队，积极开展中国业务，在此过程中更好地认识了中国市场。2015年，PPD计划剥离保诺科技。当时，我带领的海归人才团队大多具有在跨国药企的研发经历，希望继续从事新药创制，并且认为中国市场亟需。我们一直希望打造一家能够屹立于中国的世界500强生物制药公司，因此和施一公教授联合创立了诺诚健华（InnoCare）。早在施教授在普林斯顿大学工作时，我就与其结识，并且在担任美中医药开发协会主席时邀请施教授做主题演讲。2015年8月，诺诚健华成立，以我的管理经验和研发经验，再加上施教授的学术研究为新药研发奠定基础，促进公司快速发展。诺诚健华在5年多的时间内迅速发展，建立了靶点识别、药物发现、临床开发、生产制造及商业化推广团队，目前员工超过500人，进一步完善扩展了美国及海外运营团队。公司的产品线目前包括十几款新药，布局在肿瘤和自身免疫性疾病治疗领域，其中新型BTK抑制剂宜诺凯®(奥布替尼/orelabrutinib)已经在2020年12月获批上市，并于2021年1月开始上市销售。2020年3月，作为港交所当年的生物医药第一股，诺诚健华成功登陆国际资本市场。2021年4月，公司启动科创板上市辅导，计划筹资约40亿元人民币。新康界：诺诚健华现在已有产品上市，对商业化人才也有了需求。您认为在创新药行业层面，哪些能力及人才是最重要的？怎样去寻找这些人才？崔霁松博士：对于不同团队而言，人才始终是关键。对于从研究到开发的人才，海归具有丰富的行业经验，对中国创新药行业起到了领军作用。值得注意的是，企业的中层甚至高层也有许多管理者，虽然不是海归，但具有跨国药企多年工作经历，得到了锻炼，培养了理念，在各个职能部门里都发挥了重要的作用。海外人才的回归奠定了创新药发展的人才基础，同时发挥了很好的引领作用，推动了本土生物医药人才的培养，促使中国形成了良好的创新生态环境。新康界：谈到创新药，必然绕不开目前最热门的PD-1单抗，但是被诟病为高水平同质化重复。对于公司的奥布替尼，存在如百济神州的泽布替尼等竞品。那么，公司对于奥布替尼的发展规划是怎样的呢？崔霁松博士：新药研发每个领域都有其特殊性，BTK抑制剂需要更高的研发水平来达到差异化。相比PD-1单抗，BTK抑制剂的竞争格局比较良性，目前国内仅有3款药上市，在未来3-4年内都可能保持3款药的良好状态。BTK抑制剂对B细胞淋巴瘤而言可以说是革命性的疗法，患者在传统一线化疗复发后，如果没有BTK抑制剂，那么生存期将会很短，通常只有2~3年。全球首款BTK抑制剂于2013年在美国获批，虽然安全性和有效性不是最优，但是仍然挽救了全球大量B细胞淋巴瘤患者。编者注：伊布替尼（ibrutinib）的全球销售额在2019年达到了80.85亿美元，2020年则进一步增长至94.42亿美元，向百亿美元发起冲击。图表2. 非霍奇金淋巴瘤(NHL)的治疗图景(点击放大)奥布替尼的情况比较独特，最初设计用于治疗自身免疫性疾病，一方面公司研发团队认为BTK在自身免疫性疾病中起到非常重要的作用，另一方面与较早上市的BTK抑制剂在适应症上形成差异化。我们对候选化合物进行了精心优化，得到了选择性非常好的奥布替尼，基本上只抑制BTK。在与脱靶(off-target)相关的毒副作用，如腹泻、继发性恶性肿瘤、房颤等方面，奥布替尼安全性优势很大，因为其最初设计用于治疗自身免疫性疾病，属于长期使用的慢病用药，对于安全性有更高的要求。2017年，奥布替尼在澳大利亚进行了关于自身免疫性疾病的临床I期试验。同年伊布替尼在中国获批上市。为了疗效更好的肿瘤药造福中国患者，我们决定优先开发奥布替尼在肿瘤领域的适应症。公司的研发极为高效，从首例患者入组到获批上市仅用了不到3年时间。临床前优势转化为优异的临床试验结果，奥布替尼以较低的剂量就具有显著的疗效，同时脱靶相关的毒副作用较少，具有成为best-in-class(同类最佳)的潜力。除了已经于2020年12月底获批的r/r CLL/SLL(复发/难治性慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤)和r/r MCL(复发/难治性套细胞淋巴瘤)两个适应症，奥布替尼目前有5项注册性试验正在推进，一方面是公司研发效率较高，另一方面是临床疗效显著促进了患者入组。图表3. 奥布替尼在多种适应症上的研发进度(点击放大)崔霁松博士：公司对于奥布替尼的国内外研发有完整的计划，在国内开发的适应症有7~8个，包括一线治疗、二线治疗、联合用药都在全面铺开。奥布替尼已在国内已有针对MCL的临床数据，选择该适应症希望能够更快在美国报批。此外，公司正通过大力拓展联合用药进入一线治疗。同时，公司也在积极开发自身免疫性疾病适应症。奥布替尼在国内已经开展系统性红斑狼疮(SLE)临床II期试验，在美国、欧洲和中国已进入多发性硬化(MS)临床II期。根据多发性硬化国际联合会(MSIF)于2021年1月发布的数据，目前全球MS患者超过280万人，全球MS市场规模2018年达到230亿美元，预计到2030年接近500亿美元。新康界：在资本的助推下，现在中国的药企出现了较多的研发模式，比如授权引进(license-in)、VIC(VC-IP-CRO)模式、自主研发、仿创同步等。您怎样看这些研发模式在中国的发展？崔霁松博士：百花齐放的局面对于行业是良好的，每种模式都是成败的例子，很难说各种模式之间存在对错。诺诚健华比较主张自主研发，这样有利于创制出更好的药，公司对于奥布替尼候选化合物进行了反复优化，得到理想的化合物再开始临床开发。如果是引进临床阶段的药物，那就又是另一种情况了。自主研发还有利于降低成本，即使只引进中国权利仍然费用不菲，包括首付款、里程碑付款、销售分成等。自主研发拥有全球权利，不论是进行国际化，还是转让海外权利，都可以根据情况自主选择。授权引进模式也有成功的例子，但如果全盘照搬则有风险。新康界：传统的药物筛选费时费力，现在一些企业，包括CRO公司都在开发新技术，如人工智能等。诺城健华对于技术前沿有哪些布局或者期待？崔霁松博士：公司对于新技术有自己的认知，陈向阳博士作为首席技术官(CTO)，在药物分子结构的设计与优化过程中使用了结构生物学等相关技术。公司对于人工技能很重视，也在寻找合作伙伴，将技术切实落实到药物研发过程中。即使通过人工智能设计出了分子，仍然需要合成出来，然后在生物体内测试。目前凭借研发人员对于结构生物学的理解，来评判药物空间结构的优劣，相比仍处于初期的人工智能，更加准确有效。新康界：创新药即使通过谈判进入国家医保目录，但是仍然面临入院难的问题。为解决“最后一公里”的问题，2021年5月10日，国家医保局、国家卫健委联合公布《关于建立完善国家医保谈判药品“双通道”管理机制的指导意见》。您认为医院+药店“双通道”模式将怎样影响创新药的竞争格局？崔霁松博士：2020年国家医保药品目录调整工作方案扩大了谈判药品范围，包括2015年1月1日至2020年8月17日由国家药监部门批准上市的创新药。奥布替尼在2020年12月获批，自从获批之后一直积极准备2021年医保谈判。目前奥布替尼的主要销售渠道为DTP药房，“双通道”政策将有利于市场拓展。公司已经建立了商业化团队，目前已有超过150位市场销售人员，覆盖全国500家顶级医院，预计待奥布替尼进入医保后增至200人，覆盖医院超过800家。新康界：现在一些生物技术公司(biotech)与大型药企(big pharma)合作进行商业化，比如康方生物与正大天晴合作，君实生物与阿斯利康合作。您怎样看待这种现象？崔霁松博士：商业化的模式是多种多样的，每家公司、每种药物都有其适合的销售模型与策略，绝不是一成不变的。BTK抑制剂针对的淋巴瘤患者非常集中，500~800家医院覆盖了全国大部分患者，因此诺诚健华选择自建商业化团队。PD-1单抗针对的患者则比较分散，无法以较小的投入达到全面的覆盖，因此生物技术公司寻求与具有较强销售能力的大型药企合作。新康界：在2015年7.22核查之后，中国临床试验的质量得到很大提升。中国本土临床试验数据逐渐为国外药监机构接受，这是否意味着未来在海外进行临床试验不再像以往具有优势？对于中国药企来说，已经在国外进行临床开发是否会带来成本上的劣势？崔霁松博士：诺诚健华基本契合用国内临床数据申报国外上市的策略，奥布替尼2021年针对MCL在美国进行II期注册试验，部分数据都是来自中国，这样既加快海外上市速度，也能控制成本。图表4. 奥布替尼的加速研发与注册策略(点击放大)公司治疗多种实体瘤的泛FGFR抑制剂ICP-192、泛TRK抑制剂ICP-723也是采用这种方式。中美两地在完成I期试验后都加入全球注册性试验，完成试验后在中美两地同时申报上市。至于临床研究成本，中美之间的成本差异在不断缩小之中。一方面是中国临床研究规范化，另一方面是人力成本上升，国内药企部分研发人员的薪酬已经高于国外药企。国内创新药临床研究不论是药企自建临床团队，还是委托CRO，费用都在走高。新康界：从2015年至今，中国医药行业经历了较大的宏观变化，您认为资本在不同的发展阶段会有哪些变化？崔霁松博士：对于以研发为主的初创药企，资本起到非常重要的作用。在药企上市前后，分别面对一级市场和二级市场，投资人是不同的。诺诚健华在一级市场的融资还是比较顺利的，一般是对公司比较了解的投资者。上市之后，资本的选择是很重要的，一方面要选择深入理解创新药行业的资本，敢于投资一家暂无任何利润的公司；另一方面资本要有长远的眼光，愿意与药企共同发展，而不是仅仅追求短期收益。公司选择的投资人的基金长度一般是5~8年，尽量选择长线投资者(long-only)，还有就是行业投资新药非常成熟的专家。
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