氢化铝还原含三氟甲基的氰基化合物成胺的安全事故

 在本次事故中，当氢化铝还原氰基成氨的反应结束后，用甲醇淬灭反应，只滴了2滴甲醇，反应瓶被炸裂、冷却液起火、研究员被划伤和烧伤。

氢化铝在还原氰基成胺时比四氢锂铝(LAH)好用，但是氢化铝不能还原硝基，而LAH可以。

氢化铝的制备

通常是将四氢锂铝(LAH)滴加到氯化铝的乙醚溶液中，产物可能是单体AlH₃或络合物(AlH₃)n

或者将浓硫酸滴到LAH中:

通常是将得到的悬浊液直接用于下一步反应，不分离氢化铝。因为氢化铝和LAH遇水、酸或氧化剂剧烈反应，在潮湿空气中自燃。

在此之前，其他的吡唑类化合物都是用氢化铝还原得到的，在0.1~1.5 mol逐渐放大反应时都未出事。

但是含三氟甲基这个反应放大时就出事了。问题应该出在三氟甲基上，而不是杂质催化分解。

事故经过

反应放大时，同时投了2个1 mol的反应，分别在一个8升反应瓶中进行。每个瓶中先加2.5升乙醚。将LAH滴加到无水三氯化铝的乙醚溶液中，此时需要剧烈搅拌，同时用流动氩气保护，控温0−5 °C。通常反应物的比例为氰基:AlCl3:LAH =2:1:3, 也就是说氰基比氢化铝是1:1。氢化铝大概是0.35 mol/L。将1 mol的腈10溶解在700 mL乙醚中，通过滴液漏斗缓慢滴加到氢化铝的悬浊液中。还原阶段反应控温在5 °C，淬灭阶段控制−2 to 0 °C，采用一个开放式的乙二醇/水循环浴控温。还原反应和往常一样中等放热，温度始终控制在5 °C，在加完腈10后，温度会迅速降下去。在搅拌数小时后，滴加甲醇淬灭其中一个反应。第一滴甲醇滴进去时，反应瓶中就出现了橙红色火焰，反应瓶炸裂。通风橱玻璃接着碎裂，然后实验者被碎玻璃刮伤、被火焰烧伤。泄露的反应液立即被冷却浴中的乙二醇和水淬灭并使冷却液起火，这时大家使用二氧化碳灭火器将火灭掉。

另一个反应开在另一个通风橱中，完好无损。将反应挪到不锈钢桶中，使用氮气保护。后来直接在空气中，在小心的主动控制下将反应液烧掉了。

事故的可能原因

还原剂组成未知，可能是氢化铝，也可能是其络合物。

中间态未知，可能是a或b。有文献报道这类络合物可能会自燃、不稳定，即使是芳香类或脂肪类化合物。

依据文献，氢化铝在100°C以下稳定，但是当有催化剂时，这个温度会下降，甚至可以低到60°C以下。

文献报道，有机铝化合物，如五氟苯酚络合物，含4-三氟甲基苯基或五氟苯基的格式试剂，都是易爆化合物。有机铝化合物的分解爆炸可以由加热引发，甚至用不锈钢铲子按压干燥的有机铝化合物也可以将其引爆。干燥的固体比溶液更危险。

推测：反应可能是由于过热引起的中间态b的自分解，而b的分解可能与氢化铝的分解行为类似。

如果有DSC, TGA,和反应量热仪，可以系统评估反应风险和事故原因，但是普通实验室通常没有（PS:汉德有哦）。好在也可以做一些替代测试来评估风险。将反应中产生的铝络合物在电热板上加热（在防爆屏后），不到60 °C就炸了。在同样的温度，其他吡唑类化合物的铝络合物只是有点发黑而已，温度要高到90−100 °C才能观察到剧烈的分解爆炸。所以，含三氟甲基的铝络合物比不含氟的络合物要更不稳定。

对于这个非均相反应，持续的剧烈搅拌对于确保安全是非常重要的。虽然氢化铝是溶解在乙醚中的，但是氢化铝的聚合物却呈现出灰色的沉淀状态。为了保证良好的搅拌，每0.5mol的氢化铝需要至少1.2升的乙醚。在滴加原料腈10的乙醚溶液时，因为络合物a和b的生成，沉淀的组成变的复杂。虽然反应液被很多乙醚稀释，但是反应过程中体系依旧是越来越粘，有胶状、颗粒状物质生成，甚至在反应液的液面下会有干的块状物存在。尽管反应过程中是这些颗粒物一直被溶剂持续的覆盖、湿润着，但是在10 mmol的模板反应中，在淬灭时，能看到这些干的块会产生微弱的火花。可想而知的是，在放大时，这个小火花会形成过热点，然后引发整个体系的爆炸分解。

经验教训与事故预防

1. 保证体系稀释、良好搅拌、惰性环境，站的远远的、在防爆屏后用长管子淬灭反应（工程防护与操作流程控制）

2. 在使用LAH和氢化铝的反应开始前，进行从小规模到大规模的工艺测试、工艺安全评估。

3. 吡唑类底物还原时，乙醚比THF或二氧六环好。一个是吡唑类的铝络合物中间态在THF或二氧六环中会析出，析出物非常粘，像口香糖那种粘。而且氢化铝会缓慢分解THF和二氧六环。甲叔醚不适合用于金属有机化合物。其他的醚也需要再评估。

4. 反过来将反应液加到水或甲醇中淬灭也不大现实，因为体系太稠了。

5. 需要避免使用乙二醇/水体系做冷却。事故中泄露的反应液与冷却液反应造成二次燃烧事故。考虑使用其他惰性的硅油冷却剂。

6. 此事故中火是用二氧化碳灭火器灭掉的，主要是有机铝化合物已经被乙二醇/水淬灭了，二氧化碳扑灭的是溶剂火灾，而不是有机铝化合物火灾。

7. 吡唑氰基化合物可以使用硼氢化钠与氯化钴、氯化镍还原，或用硼烷四氢呋喃溶液还原，安全性好很多。或者雷尼镍在高温高压下加氢也可以。

参考原文：https://dx.doi.org/10.1021/acs.chas.0c00045