氮杂环氮邻位氯代物在有机合成和药物研发中有着非常广泛的应用，可以进行各种偶联反应，像Suzuki，Buchwald，Negishi偶联等等；同时也可以与各种亲核试剂像胺，酚，硫等进行亲核取代反应。然而，长期以来，合成化学家们不得不面对的一个问题是，杂环氯代物的稳定性问题。以下图为例，化合物1和化合物2的取代反应产率在45-85%之间。产率波动如此之大，后来发现归咎于化合物1的不稳定性，其很容易在室温储存条件下水解为酚羟基（J. Org. Chem.2019, 84, 4904−4909）。
杂环氯代物的不稳定性还可以从如下图看出，左侧三个化合物是合成右侧化合物的重要合成砌块。然而，左侧的杂环氯代物放置一个月后，都有不同程度的水解为羟基的副反应发生。
2019年，来自辉瑞的化学家们巧妙地解决了杂环氯代物的不稳定难题，只需要通过简单的亲核取代，将氯转变为三氟乙醚基团，既可以稳定储存，活性又不受影响，同样合成化合物3，该方法的产率高达93%，优势不言而喻。
我们来看一下该反应体系的底物普适性，从下图可以看出，不同杂环骨架的三氟乙醚都能很好地与各种脂肪胺反应，产率最高可达到99%。
对于活性更高的化合物7，即使把氯转变为三氟乙醚基团，储存也不稳定，这个时候如果引入甲醚，稳定性得到极大提升。
我们来看一下，该官能团在化合物8合成中的应用。从下图可以看出，在Suzuki的条件下，三氟乙醚都稳定不水解。应用性很广，如果是二卤素的话，偶联还存在选择性的担心。
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