在药物开发过程中,遗传毒性和致癌性杂质的研究和控制是一项至关重要的工作。由于杂质结构的多样性特点,多数杂质的遗传毒性是没有实验数据支持的。基于大量理论研究和实践经验总结出的“警示结构”,对于杂质的潜在致癌性有一定提示作用,“警示结构”也承担了连接工艺质控、分析检测、毒理学评估的纽带。(关于杂质的控制策略内容详见:遗传毒性杂质的控制 )
所谓遗传毒性杂质的“警示结构”,是指杂质结构中的某些特殊基团或亚单位。这些特殊的结构单元具有与遗传物质发生化学反应的能力,一旦与遗传物质发生反应,则会诱导基因突变或者导致染色体重排/断裂,因此具有潜在的致癌风险。
Ashby等总结提出了18种警示结构的模型,并将这些结构特征整合到一个“超级致癌物”的虚拟分子结构中,如下图所示:
(来源:Mutat Res, 1988, 204 (1): 17)
需要注意的是,有警示结构并不意味着该杂质一定具有遗传毒性,而确认有遗传毒性的物质也不一定会产生致癌作用。警示结构的重要性在于它提示了可能存在的遗传毒性和致癌性,为进一步的杂质安全性评价和控制策略的选择指明方向。
随着新药研发的不断发展和进步,药物活性成分( API) 的结构更加多样性,随之杂质结构也越来越复杂。Galloway(美国默克研究实验室) 2013年分析了13个主要的跨国大型制药企业108个合成路线中的杂质,共汇总了602 种警示结构,结果见下表:
(来源:中国新药杂志,2018, 27, 18, 2098)
在药物合成路线中,出现频率最高的警示结构( 超过60%) 包括:烷化剂;芳香胺、胺、酰胺及N-羟胺类化合物; 以及芳香硝基衍生物。此外,合成路线常见的还有酰氯(acid chloride) 及其衍生物、烷基醛、肼类及亚硼酸(boronic acid) ; 亚硼酸近期被认为是致突变剂,此类物质大多Ames 试验呈弱阳性,且大部分缺少致癌性信息。
接下来分享几个具有“警示结构”的潜在遗传毒性杂质的代表性例子:
1.磺酸酯类:常作为副产物引入,影响药品的安全性 (详细内容见:磺酸酯类遗传毒性物质的形成)
2.膦酸酯类:可用作反应物,与醛或酮反应,形成C-C双键 (详细内容见:Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)反应)
3.硫酸二甲酯类:作为烷基化试剂使用(详细内容见:硫酸二甲酯参与的药物合成反应)
4.卤代烃类:用途非常广泛,常用作烷基化试剂(详细内容见:卤代烷烃参与的药物合成反应 )
5.环氧化物类:反应活性高,可通过亲核加成反应形成C-C键或C-N键 (详细内容见:环氧化物在药物合成中的应用)
6.肼类:反应活性较高,可以作为还原剂使用,也可用于小分子杂环的合成 (详细内容见:肼类在药物合成中的应用)
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