在药物开发过程中，遗传毒性和致癌性杂质的研究和控制是一项至关重要的工作。由于杂质结构的多样性特点，多数杂质的遗传毒性是没有实验数据支持的。基于大量理论研究和实践经验总结出的“警示结构”，对于杂质的潜在致癌性有一定提示作用，“警示结构”也承担了连接工艺质控、分析检测、毒理学评估的纽带。(关于杂质的控制策略内容详见：遗传毒性杂质的控制 )
所谓遗传毒性杂质的“警示结构”，是指杂质结构中的某些特殊基团或亚单位。这些特殊的结构单元具有与遗传物质发生化学反应的能力，一旦与遗传物质发生反应，则会诱导基因突变或者导致染色体重排/断裂，因此具有潜在的致癌风险。
Ashby等总结提出了18种警示结构的模型，并将这些结构特征整合到一个“超级致癌物”的虚拟分子结构中，如下图所示：
（来源：Mutat Res, 1988, 204 (1): 17）
需要注意的是，有警示结构并不意味着该杂质一定具有遗传毒性，而确认有遗传毒性的物质也不一定会产生致癌作用。警示结构的重要性在于它提示了可能存在的遗传毒性和致癌性，为进一步的杂质安全性评价和控制策略的选择指明方向。
随着新药研发的不断发展和进步，药物活性成分( API) 的结构更加多样性，随之杂质结构也越来越复杂。Galloway(美国默克研究实验室) 2013年分析了13个主要的跨国大型制药企业108个合成路线中的杂质，共汇总了602 种警示结构，结果见下表：
（来源：中国新药杂志，2018, 27, 18, 2098）
在药物合成路线中，出现频率最高的警示结构( 超过60%) 包括：烷化剂；芳香胺、胺、酰胺及N-羟胺类化合物; 以及芳香硝基衍生物。此外，合成路线常见的还有酰氯(acid chloride) 及其衍生物、烷基醛、肼类及亚硼酸(boronic acid) ; 亚硼酸近期被认为是致突变剂，此类物质大多Ames 试验呈弱阳性，且大部分缺少致癌性信息。
接下来分享几个具有“警示结构”的潜在遗传毒性杂质的代表性例子：
1.磺酸酯类：常作为副产物引入，影响药品的安全性 （详细内容见：磺酸酯类遗传毒性物质的形成）
2.膦酸酯类：可用作反应物，与醛或酮反应，形成C-C双键 （详细内容见：Horner-Wadsworth-Emmons (HWE)反应）
3.硫酸二甲酯类：作为烷基化试剂使用（详细内容见：硫酸二甲酯参与的药物合成反应）
4.卤代烃类：用途非常广泛，常用作烷基化试剂（详细内容见：卤代烷烃参与的药物合成反应 ）
5.环氧化物类：反应活性高，可通过亲核加成反应形成C-C键或C-N键 （详细内容见：环氧化物在药物合成中的应用）
6.肼类：反应活性较高，可以作为还原剂使用，也可用于小分子杂环的合成 （详细内容见：肼类在药物合成中的应用）
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