含硫化合物往往表现出不同的生物活性,在医药工业中具有重要的应用价值,
含硫药物主要包括以下几类结构:磺胺类、硫醚类、砜类、青霉素类及其衍生物等。
磺胺类药物
在药物化学发展史上,磺胺类药物自上世纪30年代首次出现以来一直是新药的主要成分,磺胺类是最早应用的抗生素类药物,然而抗生素并不是磺胺类药物的唯一用途,例如环噻嗪是利尿剂和降压药,最初由礼来公司于1963年引入美国。
磺酰胺的最传统合成路线通过加成-消除过程直接形成N-S键,其中磺酰氯是这类反应中常见的底物,它与芳胺或烷基胺反应,得到相应的磺酰胺。
除此之外,可采用金属(Cu/Fe)催化的磺酸钠与胺反应,制备磺酰胺。
硫醚类药物
硫醚是含硫药物的第三大代表性结构,典型的药物包括西咪替丁(cimetidine)、硫乙基哌嗪(thiethylperazine)、培高利特(pergolide)等。
形成C-S键的传统方法通常在极性溶剂(如HMPA)中,高温条件下反应。例如1978年,Migita和同事首次报道了Pd(0)催化的芳基碘化物/溴与硫醇的交叉偶联反应,得到了相应的硫醚。
目前合成硫醚的代表性工作,是Hartwig在2006年报道的一种方法,在Pd催化剂和配体作用下,由芳基卤化物和三氟甲磺酸酯与硫醇偶联,得到硫醚。
砜类药物
砜类结构应用较为广泛,常见于多个治疗领域的药物中。
砜类结构最常见的制备方法是硫醚的氧化,然而氧化条件的选择需要考虑到对氧化剂敏感官能团的存在。
一个突破性的制备方法是Willis报道的,以DABSO为S源,在钯催化条件下,芳基卤化物转化为相应的亚硫酸铵,亚硫酸铵与卤代烃反应可以顺利转化为砜。
青霉素类药物
青霉素是一类含有硫原子的抗生素,在抗梅毒、葡萄球菌和链球菌感染等方面发挥着重要作用。尽管某些种类的细菌对青霉素有抗药性,但它们仍然是治疗易感细菌(通常是革兰氏阳性细菌)引起的细菌感染的常用药物。
青霉素是某些种类青霉的次生代谢产物,在真菌生长受到干扰抑制时形成。青霉素的大规模生产主要以生物合成和半合成为主。
上述是目前最常见的几种含硫结构,包括磺胺类、硫醚类、砜类、青霉素类等核心骨架结构药物介绍,此外其他含硫结构,如噻吩和噻唑,也常见于药物分子中。
参考文献:Curr Top Med Chem. 2016 ; 16(11): 1200
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