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使用亲核性树脂去除亲电的基因毒性杂质

在API中,因为某些特定的试剂或结构片段,很容易残留PPM级的基因毒性杂质(PGI),通常可以用LC-UV方法检测,现在LC-MS用的更多。有时也用GC-FIDGC-MS检测。烷基和芳基磺酸酯是三类基因毒性杂质(可能致癌),部分磺酸酯的基因毒性也得到了确认。

甲磺酸(MSA),苯甲磺酸(BSA)和对甲苯磺酸(pTSA)API合成中常用于成盐或酸催化剂,当使用醇类溶剂,如甲醇、乙醇、异丙醇时,可能会形成相应的磺酸酯。考虑到PGI杂质需要控制在<120μg/day, 使用这些磺酸的过程必须控制相应的磺酸酯的残留至ppm级。

通常控制这些杂质,需要将API重结晶、柱层析制备或者吸附除杂。针对磺酸酯这类亲电性试剂,可以使用亲核树脂进行吸附。这类树脂通常都有一个亲核性的反应位点,如氨基或巯基。

可用的树脂:

甲酯比乙酯和异丙酯更容易被反应除掉。

在不同温度下,对甲苯磺酸甲酯去除效率比相应乙酯和异丙酯更高。使用乙二胺树脂,4090分钟,磺酸甲酯除去了96%,而乙酯除去了47%,异丙酯只有31%。苯磺酸酯的去除效率类似,也是甲酯最高,40  90分钟可以接近100%去除。但是同样条件下,甲磺酸甲酯去除效率要低不少,只有81%

使用乙二胺树脂20~500mg去除1 μg/mL的pTSA酯,最低可以只用100 mg树脂。乙酯和异丙酯需要的树脂更多,但是去除效果也更差,不能完全去除。

溶剂使用醋酸异丙酯、四氢呋喃、甲苯、DMFDMAc

通用方法:将1 mL 100mg/mLAPI的乙腈溶液与200 mg树脂在40度搅拌一小时,然后将滤液与对照样进行assay分析对比。BSApTSA酯可以用LC-MS检测,MSA甲酯可以用GC-MS检测。

BSA酯使用silica-supported ethylenediaminobenzyl, piperazine,  trimercaptotriazine (TMT) resins, 以及polymer-bound ethylenediamine

pTSA树酯,使用silica supported ethylenediaminobenzyl, diamine, triamine, piperidine, TMT, and polymer-bound ethylenediamine.

MSA酯使用silica-supported diamine, triamine,TMT, and polymer-bound Tris(2-aminoethyl)amine, trisamine and ethylenediamine.

需要注意的是,API上不能有离去基团,否则PGI去除效率将下降,API也将损失。

参考文献:OPRD, 2010, 14, 1021–1026

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