晶体结构确定 晶泰科技

在药物研发过程中，识别药物固体形态最常用的方法就是 XRPD (X-Ray Powder Diffraction) 。对研发和生产环节中的每个批次的固体粉末进行 XRPD测试, 通过对比 XRPD 特征峰的位置和强度是否一致，来判断其固体形态是否一致。然而，XRPD是大量固体粉末微粒的衍射强度的叠加，仅记录了衍射角的大小信息，并没有记录衍射角的方向信息，相当于三维衍射图在一维上的投影，从而导致很多问题没办法回答。比如，固体粉末是否是单一纯净的晶体，是否有末端基团无序的情况，所含杂质是否结晶等。一直以来，FDA 都要求申请上市的药物提供三维结构信息，以确保上市药物在生产过程中固体形态的一致性。近年来，中国药监局也在不断加强这方面的要求，在国内上市的药物也必须提供明确的三维结构信息。

晶泰科技结合实验检测数据与理论分析方法，研发出了一套晶体结构解析平台，很好地解决了单纯依靠实验检测很难得到药物固体的三维结构信息的问题。通过少量的固体粉末或 XRPD 图谱，可以得到绝大多数在研和上市药物的三维结构信息。得到固体粉末的三维结构信息，不仅可以满足质量控制的需求和监管部门的要求，而且可以进一步计算和分析物化性质，包括稳定性、溶解度、吸湿性等等。在早期原料药很少，项目时间周期紧张的情况下，这些计算分析结果可以有效地帮助药用固体形态的决策，这项技术已经在国内外先锋药企中得到了广泛的应用，并创造了巨大的价值。

确定晶体结构在新药研发中的价值

申报要求

在美国、欧洲、中国、日本等主要医药市场，药品监督管理机构（FDA/EMA/NMPA/PMDA）均要求NDA阶段的申请资料中需明确原料药药用固体形态的单晶结构，以证明申报企业针对原料药晶体结构已研究透彻，有科学技术标准进行生产和质量控制。

专利保护

对于小分子化学药物来说，晶型专利是仅次于化合物专利之后的第二重要的物质实体发明专利。可以说晶型专利撰写是否严密，申请布局是否全面直接影响着晶型专利的稳定性，进而影响专利期药物的生命周期和企业利润。近些年某些重磅药物的晶型专利经常因为关于XRPD特征峰的描述有误而被无效。主要原因是针对特定晶型没有得到单晶结构，无法判断纯净晶型的PXRD图谱，从而获得的描述特征峰会涵盖某些不属于该晶型的衍射峰。可以说拥有某晶型的单晶结构，才能完全明确纯净晶型的粉末结构数据，保证晶型专利申请不会出现上述问题。

质量控制

药物开发过程中原料药会经过放大生产和制剂加工，这其中生产单位需要针对量产产品进行样品抽检以明确产品质量。原料药晶型纯度是其中的重要指标，API粉末产品的晶型纯度通常是根据XRPD数据来判断，采用该方法的前提是能够得到纯净晶型粉末的XRPD数据，这依赖于单晶结构的确认。只要获得特定晶型的单晶结构，通过模拟XRPD数据就可以明确质量控制的标准，进而科学的优化生产流程及产品质量。

性质分析

对于创新药物的研究开发，有时需要对不同固体形态的各项物理属性进行预测以明确最终的药用固体形态归属。常见的性质预测包括溶解度预测、多晶型多样性预测、吸湿性预测、晶习预测、可结晶条件预测等，这些性质的准确预测依赖于得到不同固体形态的单晶结构。基于单晶结构的性质预测结果，在保证计算精度的前提下，针对大部分体系通常是准确的，能够帮助实验人员缩小筛选范围，提升研发效率。