公元前331年春，亚历山大率军从孟菲斯出发，经推罗进入两河流域，9月底，与波军相遇于美索不达米亚平原的高加米拉。"在西方世界的战史中，所有一切的决定性会战，这一战要算是最惊天动地的。"此时，大流士因数次求和不成，又征集步兵百万、骑兵4万、200辆滚刀战车和少数战象(真正兵力不可考），以决一死战。他吸取伊苏斯战败教训，选战场于开阔平地，以利骑兵和战车活动。其阵势为：中央为大方阵，两翼为骑兵。左翼为西徐亚和巴克特利亚等族的骑兵，在前面，面对亚历山大亲率的右翼，布置了100辆战车；全军最中央是大流士及皇家卫队，卫队两边是希腊雇佣军和波斯部队，中军前面，面对马其顿步兵方阵的是象队和50辆战车；右翼为叙利亚、美索不达米亚、米底等族骑兵，前面也有50辆战车。所有其他各族部队，以纵深队形组成第二线。
由此观之，波军阵势实为三线，一线为象队和战车，二线为骑兵，三线为步兵。亚历山大兵至，休整4天，并亲自侦察地形与波军部署，作到知彼及熟悉地形。根据敌情，将全军布成一个"空心大方阵"：骑兵在右，方阵居中，左翼为步、骑兵混合部队；在第一线后，部署了一条后备线，由两个"快速纵队"组成，两翼后面各摆一队，其位置与正面形成一个角度，若敌人绕过两侧进攻，他们可以反击，若敌不来攻，则可向内移动，增强正面兵力。总兵力为步兵4万、骑兵7000。10月1日晨，战斗开始。亚历山大领军右移，波军也相应移动，大流士唯恐敌军移到不平坦之地，使战车失去作用，便令左翼骑兵进攻，"亚历山大的人马大批倒地，这是因为波军占有数量上的压倒优势，也因为西徐亚的骑兵和马匹都有较好的护身甲"，但亚历山大亲率的右翼顶住了攻势，并实施反击，将其阵线突破。同时，在中央，波军出动战车，企图冲乱马其顿方阵，但方阵兵让开战车，骑兵和标枪手先以排箭和标枪扼其攻势，再一涌而上，砍杀车夫和战马，挫败了滚刀战车。
接着，亚历山大率军以纵队向波军方阵进攻，严整坚实、长矛如林的马其顿方阵也随之逼来，"不一会，本已提心吊胆的大流士，这时看到四面八方已陷入险境"，于是故伎重演，"第一个拨转马头，溜之大吉"，中部波军亦随之溃逃。
在左翼，波军突破了马其顿的阵线，一直冲到其辎重营，幸得马其顿的左翼后备部队赶到，大批砍倒来敌，方转危为安。此时，右翼的马其顿军受到两面夹击，正在纵兵追赶大流士的亚历山大得到飞报，立即引兵杀回，展开了整个战役中最激烈的骑兵会战，波斯部队一中队一中队地成纵队摆开，与亚历山大的部队面对面地对撞。"双方都没有像一般骑兵会战那样投掷标枪和调动马匹，而是人人力图向前冲击，以冲破对方的一切阻扰，仿佛只有这样才是一条生路。因此，双方都毫不留情，拼命砍杀，各人不再是为别人打胜仗，而是为了自己的性命拼死拼活。"但亚历山大还是战胜了敌人，率全军追歼逃兵。此役，马其顿军歼敌30万，俘敌更多，俘获残存战象及战车。经此一战，亚历山大征服了半个波斯帝国。
战后，亚历山大兵进巴比伦，获大批珠宝；进而兵抵苏萨，该城总督献价值12000000英镑的金条；继而攻陷帕塞波利斯，火烧波斯皇宫；公元前331年冬，为追赶大流士，兵抵原米底首府埃克巴坦那，获总值43785000镑的黄金，但大流士又东窜了。次年7月，亚历山大终于赶上了大流士，但他已被心怀二志的巴克特利亚总督唆使皇家卫队杀害。此后三年，亚历山大不断用兵，收复波斯帝国东部，消灭了这个大国。公元前327年夏，他率领3万大军东征印度，所到皆取，次年，在印度西北部的海达斯皮斯河畔，与印度国王进行了其平生四大名战的最后一个、也是战术上最卓越的一战。此后，他仍欲东征，"可是马其顿人看出，他们国王所进行的事业，只不过是一个苦差事紧接着另一个苦差事，冒完一次险又冒另一次险，他们的情绪早已开始下降了，营地里三五成群地对他们的遭遇叫苦连天，……有些人甚至理直气壮地表示不干了"，加之瘟疫横行，大批士兵病倒，在此形势下，亚历山大只得撤兵西归。
公元前324年，班师巴比伦，十年征战遂告结束。
亚历山大以十年武功，征服波斯，建立了一个地跨三洲的大帝国，"他的成就在人世间达到何等辉煌的程度，无论在希腊还是东方，还没有一个人有过这么多，这么惊人的业绩"，可谓战功赫赫。究其原因有二。
客观而言，他的主要对手波斯帝国，此时已经腐朽，政局不稳，内讧不休，属国常怀二心，故虽幅员辽阔，军队甚众，却运转不灵，仅存大国之表，而无帝国之实。诸被征服属邦，或乘机壮大己势，或相机拱手献城，不愿卖力。亚历山大兵至小亚，除格拉尼库一役，几无战事；在地中海东部沿岸，除推罗、加沙两城外，余者请降；埃及文明古国，也"客客气气"地迎入，苏萨"献城归顺"。兵不血刃，已连下半个帝国。大流士三世，身为国君，实为懦夫，无德无才，昏庸无能，两次御驾亲临，均率卒数十万，却不识地理，不明兵事，指挥无方，畏敌如虎，皆于酣战之际，率先怯逃，或"一跃上马，逃之夭夭"，或"拨转马头，溜之大吉"。属国不臣，君无将才，亡国当属必然。
主观而言，是亚历山大治军有方、指挥卓越、战略战术运用精妙之故。每次战役，亚历山大均身先士卒，冲锋在前，为此曾负伤累累，几次险些丧命，与士卒"苦累同受、祸患同当、福禄同享"；赏功将士，慷慨大方，凡立功者，一个不漏地论功行赏，以资鼓励，对声誉极佳、或勇于危难者，"额外发给各式各样的奖品或奖金，对有特殊英勇行为或巨大贡献的军官，还赐戴金冠"；他熟识将士，对各级军官及勇猛之卒，均能道出名姓，夸其功勋，如数家珍；他体察军心，当战争休整时，让新婚者回家探亲。在宽厚待人、重赏功卒之时，亦严格要求："每个人在遇到危险时要想到纪律；进军中需要安静要作到鸦雀无声；需要欢呼时要喊得响亮；必要的时候，要喊出惊天动地的杀声。每个人都要机敏地服从命令，还要机敏地向部下传送。每个人都要牢记：个人的疏忽会造成全军的危险；个人的努力也有助于全体的成功。"由于身先士卒、深察军心、严格治军，故将士一心，乐于效命。
在战略上，亚历山大也极为出色。远征波斯，有陷于两线作战的危险，故远征之前，先除后顾之忧：兵扫西北、南服希腊。在进攻波斯途中，亦将消除后方祸乱作为首务，征服波斯西海岸，既使强大的波斯舰队无立锥之地，又使其不能与希腊本土怀二心者联合为患，可谓一举两得。待埃及请降，后患根除，方放手追敌，可谓用心良苦。在打击敌人方面，他注重分化瓦解、抚剿兼施：对主动归顺者，"以礼相待"，予以自由，如印度王波罗斯战败归降，他亲自迎接，将"原有王国的主权交还给他"；对希腊诸邦，也极有耐心，让降者自持其政体，并不强求接受君主制；他尊重别国信仰，如兵取埃及后，不惜劳足千里祭拜阿蒙神，他尊重妇女，不让士卒强行无礼，对犯令的人间禽兽，处以死刑；他不搞种族歧视，不以本族为贵，不以他族为贱，视善人为亲属，视恶人为蛮种。这种兼容并蓄的政策足以赢得敌国人心。另一方面，对顽固不降者，则坚决予以打击，对推罗、加沙等，尽屠其民，夷为平地；对首起叛乱的底比斯，进行了有如"报千年仇雪万年恨那样的大屠杀。"恩威并用，足以使降者不敢二心。
亚历山大临敌制胜，大半要归于马其顿方阵这一战术的灵活调度。此种方阵，实为以寡击众的优越战术，它变动自若，攻守皆宜。如亚历山大一次征讨马其顿北部叛军时，前后受阻，便令撤军，将方阵疏成120纵列，两翼各部署200骑兵。他先令骑兵直竖长矛，尔后把矛头朝前用冲锋状，并左右摆；方阵本身，在他调度下，步法矫健、军容严整，并向左右两翼交替回旋，在很短时间内演示了各种队形变换，然后令左翼突出一部呈尖山状进攻。敌军看到其部队调度灵活、纪律森严，早已目瞪口呆，不等对方靠近就逃走了。"闪电"战也是亚历山大常用战术之一，如征服中亚，就常常以这种长距离的穿插、包抄、快速前进的战术取胜，达到战略奇袭的目的，靠此战术，曾一次俘敌4万、牛23万余头，足见其效。
以上所述，皆为制胜利器，也足以证明亚历山大不失为千古名将。
关于他的将才，阿里安曾归结如下："他采取行动时英明果断，即使在昏暗迷茫中，也从不犹豫；情况明朗时，则更是目光炯炯，成竹在胸。对部队，从装备训练到调动指挥，都异常精明巧妙。他善于鼓励士气，使全军感到前途光明。遇有艰险则身先士卒，冲锋陷阵，一往无前。在胜负难分成败不定之际，他能当机立断，大胆行动。他能急中生智，掐算如神，常使敌人措手不及，束手就擒。他对敌人的阴谋诡计经常保持高度警惕，绝少陷入圈套。他言必信、行必果。他在金钱问题上，对自己一贯苛刻，对别人则十分大方。他的品德崇高，人世罕见。"所陈当属公允。
公元前323年6月，被誉为"西方名将第一人"的亚历山大英年早逝，年仅33岁，他所建立的大帝国也随之解体。但经过他的努力，东西两大文明接轨了，形成了一个政治、经济文化交流的新时代，即希腊化时代(公元前323—前30）。这个时代的成果以及亚历山大的将才，是后人所无法忘记的。
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