天明七年（1787年），德川家齐成为第11代将军，白河藩主松平定信就任老中。为了平息动乱，挽救幕藩体制，实现封建中兴，幕府一反田沼意次的重商主义政策，实行以重农抑商政策为中心的幕政改革。幕府奖励种植粮食作物，限制种植经济作物，宽政二年（1790年）到宽政六年（1794年）一再发布《旧里归农奖励令》，劝导城市游民归乡务农，禁止农民离乡入城，以确保农村劳动力。天明八年（1788年）发布《节俭令》，要求士农工商严格遵守等级身份制，禁止奢侈享乐。削减幕府经费二分之一、将军家内用度三分之一，连同江户城削减下来的经费中提取七成，作为救济贫民的费用和低贷资金，称为《七分金积存法》。享保、宽政年间的幕政改革，均未能从根本上缓和严重的社会矛盾，至天保年间，社会矛盾更趋尖锐。
天保三年（1832年）到天保八年（1837年），天灾频仍，导致农业歉收和全国性大饥馑，农民起义频繁发生。为维护封建统治，幕府在首席老中水野忠邦主持下再次实行改革。改革始于天保十二年（1841年），要点是：巩固幕藩领主制经济基础，限制农村人口流入城市，强迫外流的农民返乡，严格限定农民外出做工期限，严禁农民从事副业生产；抑制物价上涨，实行公定价格，禁止奢侈，矫正风俗；严格限制城乡人民生活，并且解散“株仲间”（同业公会），以废除其对商品的垄断权，实行自由交易，增加江户商品进货量。
为增强幕府经济实力，稳定财政收入，天保十四年（1843年）9月发布《上知令》（封地调换令），宣布将江户城周围10（日）里、大阪城周围 4（日）里范围内的大名、旗本领地收作幕府直辖领地。
为避免重蹈中国清朝在鸦片战争中惨败的覆辙，缓和同西欧列强的紧张关系，幕府撤销文政八年（1825年）的《异国船驱逐令》，发布《燃料淡水供给令》。实行富国强兵策，加强对江户湾等战略要地的警备，以巩固海防。幕府的对内改革措施实质在于抑制商品经济的发展，维护和加强封建领主所有制，因此未能缓和尖锐的社会矛盾，反而导致经济混乱，引起社会各阶层的不满。天保十四年（1843年）9月水野忠邦下台，改革失败。
德川家庆在位后期，向土井利位、阿部正弘、筒井政宪等委托政治，把水户德川家的德川齐昭之子的一桥庆喜（德川庆喜）作为一桥家的继子，将军继任候选。嘉永六年（1853年）7月8日美国海军准将马修·培里率领舰队强行驶入江户湾的浦贺及神奈川（今横滨）。在美国的武力胁迫下，幕府接受了开港要求，于嘉永七年（1854年）3月31日在神奈川签订了《日美亲善条约》，日本被迫同意开放下田、箱馆（今函馆）两港口，美国船可以在这两个港口加煤上水，并得到粮食等物品的供应。条约还允许美国在上述两港派驻领事，并享有最惠国待遇。不久，英、俄、荷等国援例而至，也和日本政府签订了类似条约。西方势力的到来，江户时代被迫结束锁国政策，幕藩体制也随之瓦解。
安政三年（1856年）七月，汤森·哈里斯作为第一任美国驻日总领事，带着要与日本缔结通商条约的使命到下田上任，随后上江户要求幕府收下富兰克林·皮尔斯总统写给将军的书简。幕府害怕再三拒绝这项要求会使美日之间发生纠纷，所以做了让步。安政四年（1857年），德川家定在江户城接见哈里斯。幕政由老中阿部正弘来主导，安政四年（1857年）正弘去世，这之后由老中堀田正睦主导幕政。
安政四年（1857年），德川家定的身体情况更加恶化，此前家定的正室天亲院有君和澄心院寿明君都没有生育，即便家定迎娶了岛津齐彬的养女笃姬（天璋院），也依然没有后嗣。幕府此刻分为两派，企图抑制幕阁专政的改革派拥立有着英明之誉的一桥庆喜，称“一桥派”，主要代表人物是德川齐昭、松平庆永和岛津齐彬等人；欲维持幕阁专政的保守派则主张拥立与将军血统最近的纪州藩德川庆福，称“纪州派”，主要代表人物是井伊直弼。在堀田正睦上京落实《日美友好通商条约》的时候，留守江户的老中格松平忠优（忠固）与南纪派勾结，向唯恐齐昭介入幕政和干预将军内府的家定进言，并在4月23日，突然让井伊直弼出任大老。6月25日，幕府却公布了立家茂（即德川庆福）为嗣子的决定，7月6日，将军家定病逝，享年35岁。
安政大狱发生以后，愈发激起反对派（尊王攘夷派）的愤怒，使以前酝酿中的除奸计划迅速具体化，最后促成行刺大老井伊直弼的壮举。万延元年（1860年）3月3日，井伊直弼在樱田门外被倒幕志士暗杀。
早在天保八年（1837年），下级武士出身的大盐平八郎，在大阪发动武装起义，反对幕府的暴政，有几百人参加。尽管在一天之内被镇压下去，这次起义成为打倒幕府统治的一个信号。
文久三年（1863年）6月，幕府被迫宣布“攘夷”，随之发生了美、法军舰进攻下关，英国舰队进攻萨摩藩的事件。庆应元年（1865年）春，长州藩尊王攘夷派领袖高杉晋作提出“开港讨幕”的战略，决定不再提“攘夷”，转向武装倒幕，并与萨摩藩结成秘密军事同盟。与此同时，英国也权衡利害，改变策略，援助倒幕派。幕府方面则投靠法国，于庆应二年（1866年）7月发动第2次征讨长州藩的战争。此时人民起义风起云涌，沉重打击幕府。庆应二年（1866年）萨摩、长州两藩的倒幕派武士结成同盟。
从19世纪60年代中开始，日本人民掀起了斗争的高潮。在这一过程中，日本西南部的长州、萨摩、土佐、肥前四藩中的下级武士，迅速扩大实力，成为日本资产阶级和倒幕的主要力量。同年五月，日本全国爆发了规模空前的大暴动和大起义。暴动的直接原因是由于物价特别是米价的暴涨和幕府为了增加军费而征收巨额的临时税。暴动从兵库县开始，扩展到将军的驻地大阪。江户发生的暴动，比大阪暴动的规模更大，从庆应二年（1866年）五月，一直延续到明治九年（1876年）六月。群众的反幕情绪十分激昂。
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