仅管安提柯二世登上马其顿王位，凯尔特人肆虐的结果和连年的混乱无疑让马其顿本土相当疲惫，国力低落。虽然安提柯短暂恢复了马其顿的秩序，但随后在前274年皮洛士从意大利撤退回来，再度把战火带入马其顿，他入侵马其顿并在一场战役中彻底击败了安提柯二世，再一次攫取了马其顿。然而，安提柯因为还拥有舰队以及一些马其顿、希腊沿海城市，于是皮洛士以希腊解放者名义南下希腊，希望透过此举能让希腊城邦加入其阵营，提供舰队。
前272年，一个被放逐的斯巴达王族克利奥尼穆斯请求皮洛士帮助他夺取斯巴达的王位，皮洛士答应了他的请求，计划借此机会夺取伯罗奔尼撒。但是出乎其预料，斯巴达对他的进攻进行了坚决的抵抗。适逢邻近的城邦阿尔戈斯内乱，皮洛士遂转而偷袭该城。当他率军进入城市后，却意外地陷入了巷战中。在一片混乱之中，有一个老妇人从屋顶上用一块砖石砸晕了皮洛士，使得他莫名其妙地死于阿尔戈斯士兵之手。皮洛士的意外死亡结束了马其顿连年战乱的局面，至此，在亚历山大大帝死后约半个世纪，终于确立了三大继业者王国的格局和区域秩序。托勒密王朝统治埃及、名为柯里叙利亚的南叙利亚、及小亚细亚南岸的多处领地，安条克一世统治塞琉古帝国辽阔的亚洲领土，而马其顿及希腊──除了埃托利亚同盟、斯巴达、及其他一些城邦外──则归于安提柯王国。亚历山大之继业者们争霸不息的时期至此告终。
这个划分持续约一个世纪，但在东方之后的百年间，塞琉古帝国与托勒密王国为争夺柯里叙利亚大大小小打了多场战争，称为叙利亚战争。连年战祸使两国财力枯歇，并最终导致塞琉古帝国毁于罗马共和国及安息帝国之手，而托勒密王国也被罗马帝国吞并。
叙利亚战争是指在公元前3世纪及前1世纪，塞琉古帝国与托勒密王朝为争夺通往埃及的数条大道之一的柯里叙利亚地区的多次战争。这些冲突使参与的双方国力空虚，最终导致他们毁于罗马和帕提亚之手。
在托勒密二世统治下的其中十年中，他面对着安条克一世──一个意图将帝国扩张到叙利亚及安那托利亚的塞琉古国王。托勒密二世绝对是一个坚强的统治者和能干的将军，加上他刚娶了很有宫廷智慧的姐姐阿尔西诺伊为妻，稳定了局势紧张的埃及宫廷，使他能成功出兵。
第一次叙利亚战争是托勒密的一次重大胜利。安条克首先突袭成功，夺去了托勒密控制的叙利亚及南安那托利亚沿海地区。但托勒密在前271年重新夺回这些疆土，并将统治范围伸展到卡里亚及大部分的奇里乞亚。乘着托勒密专注于东面，托勒密同母异父的兄弟马加斯宣报他的昔兰尼加（Cyrenaica）独立。昔兰尼加维持独立自至前250年才再被并归托勒密王国。
安条克二世在前261年继承父任，由此为叙利亚展开新的一页。他与当时马其顿的安提柯国王安提柯二世达成协议。安提柯二世同样有意将托勒密二世挤出爱琴海。安条克二世得到马其顿的支持后，对托勒密在亚洲的军事基地发动攻击。
大部分关于第二次叙利亚战争的资料均已遗失，但很明确的是在前256年安提柯的舰队在科斯岛战役中打败托勒密的舰队，削弱托勒密的海上军力。托勒密似乎失去奇里乞亚、潘菲利亚及爱奥尼亚，而安条克则夺回米利都和以弗所。之后，因安提柯要专心应付前253年科林斯和Chalcis的叛乱（也许是被托勒密煽动的）以及北面疆界敌国日趋增多的活动，马其顿没再介入叙利亚战争。
战争约于前253年因安条克迎娶托勒密的女儿贝勒尼基而告终。安条克与前妻劳迪丝一世继绝关系，并给予她颇大的领地。安条克在前246年死于以弗所，根据一些文献说是被劳迪丝毒杀的。托勒密二世也在同一年逝世。
第三次叙利亚战争又称为劳迪丝战争，是由经常困扰著希腊化国家的众多继承权危机的其中一宗所引起。安条克二世遗下了两名野心勃勃的母亲──被他遗弃的劳迪丝和托勒密二世的女儿贝勒尼基──争相将各自的儿子推上上位。劳迪丝宣称安条克临终时指定了她的儿子为继承人，但贝勒尼基辨称她初生的儿子才是合法继承人。贝勒尼基要求她刚刚当上国王的兄弟托勒密三世到安条克城及扶助她儿子登基。但当托勒密抵达时，贝勒尼基和她的孩子已遭人暗杀了。
托勒密于是在前246年向劳廸丝刚加冕的儿子塞琉古二世宣战，他的出征非常成功。他在叙利亚及安那托尼亚对付塞琉古时得到重大胜利，曾短暂地占领了安条克城，从最近发现的楔形文字[1] 中证实，他甚至进军至巴比伦尼亚。但令这些胜利美中不足的是托勒密在安德罗斯战役中将基克拉泽斯输给了安提柯二世。塞琉古也有他的苦处，他那跋扈的母亲要求他给予弟弟安条克·伊厄拉斯共同摄政权以及塞琉古领土中安那托利亚的管治权。安条克立即宣布独立，这一举动危及到及塞琉古抵挡托勒密的努力。
在前241年，为了双方的和平，托勒密获得了叙利亚北岸，包括安条克城的海港Seleucia Pieria。到了这时，托勒密王国达到了权力的顶峰。
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