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食管 原发性Paget病 伴浸润性癌
摘要
患者女，56岁。进食哽噎感半年余；胃镜示食管中段黏膜充血粗糙，局部覆白苔；镜下鳞状上皮内散在分布胞质透亮淡染的Paget细胞，核深染，圆形或卵圆形，且具有腺性分化的特点，局部累及导管及黏膜下腺体，后者呈小叶状，类似于乳腺小叶原位癌，局部见浸润性低分化癌，核深染，胞质少。因水平及垂直切缘阳性、浸润灶分化差及浸润深度超过200 μm，患者于1个月后追加食管癌根治手术。镜下见内镜黏膜下剥离术创面周围鳞状上皮内仍可见胞质淡染的Paget细胞，瘤床处见少量低分化腺癌残留。免疫组织化学示肿瘤细胞广谱细胞角蛋白、细胞角蛋白（CK）7、CK8/18 和
E‑cadherin 弥漫阳性，p63、p40、CK5/6、突触素、嗜铬粒素 A 等标志物阴性。病理诊断为原发性食管Paget病伴浸润性低分化腺癌。随访4个月，患者一般情况良好。
病例
患者女，56岁。半年前因进食哽咽感就诊，无腹痛及反酸烧灼感，偶有嗳气，曾在当地医院予以奥美拉唑等药物对症治疗。患者于当地医院就诊，胃镜示食管距门齿28 cm见2.5 cm×2.5 cm 黏膜发白，活检病理诊断鳞状上皮低级别上皮内瘤变，部分基底细胞异型性较明显，不除外基底型高级别上皮内瘤变。患者于 2022年 6月 3日至山东第一医科大学附属省立医院就诊，CT显示胸中段食管局限性管壁增厚并强化，入院后于全麻下接受内镜黏膜下剥离术（ESD）治疗。术中见食管中段黏膜散在充血、粗糙，局部覆薄白苔，距门齿 28~30 cm 9 点位见小片状黏膜苍白区，边界不清（图 1▼），放大内镜结合窄带呈像技术观察呈 B1 型上皮乳头内血管环。ESD术后1个月，追加外科手术。
病理检查：ESD标本：食管黏膜组织一片，面积 2.6 cm×1.8 cm，厚 0.1~0.3 cm，表面大部分光滑，局灶伴糜烂，黏膜中央见灰白色结节样隆起，面积1.0 cm×0.7 cm，距离最近边切缘 0.3 cm，切面灰白质稍硬；根治标本：食管一段，长12 cm，直径 1.5~2.0 cm，附部分胃壁组织，面积：8.5 cm×8.0 cm。食管黏膜见黏膜缺损区，面积 2.5 cm×1.0 cm，周围黏膜略粗糙，其余黏膜光滑。镜下观察：ESD标本鳞状上皮内见广泛分布的胞质透亮淡染的 Paget 细胞，胞质丰富，细胞核增大，圆形或卵圆形，深染，染色质粗颗粒状，呈腺性分化特点，Paget 细胞大部分位于鳞状上皮中下层，部分累及全层。局部伴浸润性癌，侵及固有层及黏膜下层，分化差，核深染，胞质少，经免疫组织化学证实为腺癌（图2▼）
Paget细胞累及多处导管及黏膜下腺体，前者局灶见肿瘤细胞突破导管基底膜浸润至间质（图 3▼），后者呈原位癌样形态，小叶状分布，类似乳腺小叶原位癌（图 4▼）；间质内可见大量淋巴细胞浸润伴淋巴滤泡形成。
因水平切缘及垂直切缘阳性、浸润灶分化差，患者于 ESD 术后 1 个月追加根治手术。免疫组织化学染色：肿瘤细胞广谱细胞角蛋白（CKpan）、细胞角蛋白（CK）7（图 5▼）、CK8/18 和 E‑cadherin 弥漫阳性，CK5/6（图 6▼）、p63、突触素、嗜铬粒素 A（CgA）、癌胚抗原、CK20、S‑100 蛋白及 GCDFP15 均阴性，Ki‑67 阳性指数约60%；特殊染色过碘酸‑雪夫（PAS）染色阴性。
根治标本：ESD手术剥离创面周围鳞状上皮内仍可见胞质透亮淡染的Paget细胞浸润（图7▼），免疫组织化学CK8/18阳性（图8▼），瘤床内残存少量低分化腺癌。
病理诊断：食管原发性Paget病伴浸润性腺癌。
随访：患者在 ESD 术后接受抑酸、营养支持和补液治疗，无术后并发症。根治术后电话随访4个月，患者一般情况恢复良好，目前仍在进一步随访观察中。
讨论
乳腺外 Paget 病是一种罕见的恶性肿瘤，好发于外生殖器、肛周区域、腋窝等多处大汗腺分泌旺盛的区域，发生在食管的 Paget 病极为少见，国内外共检索到报道25例，且多为继发性。男性多见，男女比例为 22∶3，平均年龄 66 岁（36~82 岁）。绝大部分食管 Paget 病位于胸中段及下段，临床表现为进食哽噎、吞咽困难及胸骨后疼痛，内镜多表现为黏膜隆起或不规则粗糙。由于术前活检的局限性，仅有3例活检诊断为Paget病。本例发生在胸中段食管，表现为进食哽噎感，与文献报道一致。
Paget细胞多为胞质透亮淡染的大细胞，散在分布于表皮各层呈单个或巢团状分布，细胞间黏附性差，细胞核大而深染，圆形、卵圆形或不规则，染色质粗颗粒状，核分裂象罕见。腺性分化可以通过免疫组织化学 CK7、CK8/18 及癌胚抗原等标志物辅助诊断，其中CK7是灵敏又特异的指标，灵敏度可达 100%［1］，但由于 CK7 在鳞状上皮也有表达，因此必须结合p40、p63及CK5/6阴性染色帮助诊断；另外各类黏蛋白如 MUC1、MUC2、MUC5AC 及特殊染色 PAS、淀粉酶消化的 PAS 和阿辛蓝在乳腺外 Paget 病中也有不同程度的表达，具有一定的诊断意义。此外，核因子κ受体活化子配体可以特征性地表达于乳腺外Paget病［2］，对Paget病的诊断也具有一定的意义。
乳腺外 Paget 病的病因学尚不清楚，目前认为乳腺外Paget细胞的来源主要有以下3种［3］：（1）表皮内的多能干细胞；（2）表皮下方顶浆分泌性腺癌或外分泌性腺癌，特别是汗腺癌；（3）由伴发的同时性或异时性的邻近脏器癌向表面扩散。乳腺外Paget病可分为原发性和继发性，上述的第一种情况为原发性，后两种情况均为继发性［4］。在食管，原发性乳腺外 Paget 病是指发生在鳞状上皮内的 Paget 病，局限于表皮内，罕见转移，伴黏膜下腺体的癌变。肉眼检查肿物及溃疡不明显，可有黏膜粗糙或轻度充血，镜下 Paget 细胞呈单个或巢状位于鳞状上皮内，可累及黏膜及黏膜下层的导管及腺体［5‑6］，但也有原发性乳腺外 Paget 病伴 Paget 细胞突破鳞状上皮基底膜向固有层浸润并淋巴结转移的报道［7］。继发性乳腺外 Paget 病是指深部癌组织向表面上皮的二次扩散，且具有与深部癌组织相同的免疫表型［3］，Abraham等［1］报道食管腺癌中有4.9%的病例鳞状上皮存在Paget细胞累及。
原发性和继发性乳腺外Paget病有时候鉴别非常困难，不管是临床表现还是组织学改变均不典型，可借助于免疫标记。GCDFP15 及 MUC5AC 在原发性乳腺外 Paget 病中阳性表达，在继发性乳腺外 Paget 病中不表达或弱表达［8］。CK7/CK20联合染色在区分原发/继发性病变中也有重要作用［9］，原发性乳腺外Paget病中CK7+/CK20—，继发性中CK7—/CK20+，但在食管继发性乳腺外Paget 病中尚存在 CK7+/CK20—病例［10‑11］，因此在判断原发还是继发病变时应综合考虑。本例病变主要和普通型食管腺癌向表皮 Paget 样浸润鉴别。普通食管腺癌绝大多数位于食管下段及胃食管结合部，多由胃腺癌向上侵犯导致，少部分起源于 Barrett 黏膜，发生于食管中段及上段的腺癌非常罕见，主要来源于黏膜及黏膜下腺体或是异位的柱状上皮（如胃黏膜异位）［12］。
本例病变位于食管中段，无 Barrett 食管及异位柱状上皮黏膜背景，亦未见黏膜腺体来源癌的形态，且 Paget 细胞在鳞状上皮内分布范围广泛，大部分位于远离浸润灶的位置，并累及食管导管及腺体，一处受累导管可见肿瘤细胞突破导管基底膜向间质浸润，推测浸润性癌来源于 Paget细胞，综合临床、病理特征及免疫组织化学 CK7+/CK20—，考虑为食管原发性 Paget 病伴浸润，既往已有食管Paget 病伴浸润并淋巴结转移的报道［7］。值得注意的是，由于仅局限于表皮内的原发性食管Paget病极为少见，且内镜下缺乏特征性的表现，活检取材有限时，易将食管 Paget 病误诊为鳞状上皮内瘤变，病理医师在鳞状上皮内观察到胞质透亮的大细胞时应提高警惕，以免误诊。考虑为继发性乳腺外 Paget 病时，应高度警惕怀疑其他部位潜在病灶的可能。本例病例术前活检即误诊为鳞状上皮内瘤变。
食管 Paget 病需与以下疾病鉴别：
（1）同时或异时浸润性癌的 Paget 样扩散：Paget 样细胞多紧邻病变的浸润性癌主体，病变范围较局限，不具有腺样分化的特点，主要发生在鳞状细胞癌中，少数可以见于腺鳞癌［13］，借助免疫组织化学染色可鉴别。
（2）浅表型黑色素瘤：肿瘤细胞体积较大，胞质半透明，可见细小颗粒样物质，核仁明显，如细胞内出现明显的色素沉积则容易辨别，免疫组织化学 S‑100 蛋白、HMB45、Melan A等黑色素瘤的标志物可将二者区分。
（3）鳞状上皮内瘤变：尤其在活检组织中，容易误诊为鳞状上皮内瘤变。Paget细胞体积大，胞质透明，呈巢状分布，免疫标志物CK7阳性，p40、p63及CK5/6阴性可以鉴别。
（4）大细胞淋巴瘤：肿瘤细胞均匀一致，细胞间黏附差，胞质少，且伴有淋巴结肿大及其他血液系统症状，特征性的淋巴瘤免疫表型可以鉴别。
目前针对食管 Paget 病的治疗可采取 ESD 切除及根治性手术切除。对于病变局限的病例可行 ESD 切除，但由于Paget 细胞分布广泛，内镜下肿瘤边界判断困难，因此往往切除范围不够。如本例病变，ESD 切除后水平切缘及垂直切缘均阳性，需追加外科手术，因此 Paget 病的治疗多以外科根治手术为主，切缘的判断非常重要，可行术中冷冻切片判断切缘情况，对于术后切缘阳性、伴浸润性癌或伴有淋巴结转移者应辅以放化疗。乳腺外 Paget 病的预后与肿瘤浸润深度、淋巴结转移、其他器官受累情况、基因突变情况［7］及中性粒细胞/淋巴细胞比值有关［14］，HER2 阳性的乳腺外Paget病具有更强的侵袭性［15］，这一特点被用于乳腺外Paget病的靶向治疗中［16］。食管Paget病虽进展缓慢但易复发，术后应定期随访观察。
【参考文献】
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