可治性罕见病-长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症

一、疾病概述

  长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶缺乏症(long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency,  LCHADD)是常染色体隐性遗传的长链脂肪酸氧化代谢病．1989年由Wanders等首先报道。不同国家发病率各不相同，波兰的发病率为1/118 336^[1]，瑞典的发病率为1：50 000^[2]，而根据澳大利亚、德国和美国新生儿筛查的综合数据统计该病发病率为1：250 000^[3]，我国尚没有该病发病率的报道。

   长链3-羟酰基辅酶A脱氢酶(long chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase，LCHAD)是线粒体三功能蛋白(mitochondrial trifunctional protein，MTP)的组成之一，特异性代谢C12～Cl6链长的脂肪酸复合物。LCHAD缺陷导致体内长链脂肪酸代谢障碍，在机体长期饥饿状态需由脂肪酸产能的情 况下，长链脂肪酸不能氧化供能，同时B -氧化中间代谢产物蓄积，在细胞内对心肌、骨骼肌和肝脏等产生毒性作用，引起脂肪酸代谢障碍的临床表觋。

   LCHAD编码基因为HADHA，定位于常染色体2p23，包括20外显子。至今已有超过30个基因突变报道^[4]，其中最常见的突变为c．1528G>C (p. Esioo)，占总突变等位基因的87%。c．1528G>C的携带者频率在不同人群中差异较大，其中波兰为1：217，芬兰为1：240，在中国人群中暂时未发现^[5]。

二、临床特征

    LCHADD患者发病年龄在出生后1天到23个月之间，平均发病年龄为15天。最常见的临床症状为低酮性低血糖，慢性肝病，心肌病，肌张力减退，生长落后，喂养困难。视网膜病变及周围神经病变也见于少数病人。den Boer等对50例临床诊断的LCHADD患者进行了调查，发现78%患者疾病发作时表现为急性代谢失调，其中22/39(56%)表现为昏迷，15/39(38%)表现为抽搐，9/39(23%)表现为窒 息，8/39(21%)表现为心跳呼吸骤停，7/39(180/)心律失常，3/39(9%)死亡^[6]。

    Sander等报道了通过新生儿筛查发现的患者，尽管得到了早期干预和治疗，仍有6/7在新生儿期已表现出症状，其中4/6表现出低血糖或心肌病，2/6表现为反复发作的横纹肌溶解等^[7]。    

三、诊断

  低酮型低血糖，酸中毒，肝及骨骼肌肉系统异常提示线粒体脂肪酸β一氧化缺陷，首先应进行血酰基肉碱谱检测，此法快速灵敏，取样方便。在急性期发病的患者可进行尿有机酸检测，最终的确诊要靠皮肤成纤维细胞的酶活性检测及基因突变检测来完成。

    1．一般生化改变

    急性发病期常见低酮型低血糖、转氨酶升高、肌酸激酶升高，严重者还可出现血氨升高、乳酸血症，代谢性酸中毒等。其中肌酸激酶用于检测LCHADD患者在急性代谢失调时有无横纹肌溶解。

   2. 血酰基肉碱谱检测

    多个国家已将串联质谱用于新生儿遗传代谢病的筛查，也包括LCHADD。LCHADD患者血酰基肉碱谱检测可发现C12 - OH、C14 - OH、C16 - OH、C18 - OH及C18：1- OH特异性升高。

    3．尿有机酸检测

    疾病发作期尿气相色谱质谱有机酸分析常可检测到3-羟基二羧酸及C6～C14的二羧酸水平升高。

    4．酶学检查

    通过检测患者白细胞、成纤维细胞的LCHAD的酶活性，可以确诊该病。

    5、基因突变检测

    HADHA基因突变分析有助于最终的确诊。

四、鉴别诊断

    由于临床表型的多样性，LCHADD很难与总的三功能蛋白缺乏症及其他长链脂肪酸代谢障碍（如极长链脂肪酸代谢障碍）医分。通过尿有机酸分析、串联质谱特异性酰基肉碱的升高及基因测定，有助于鉴别诊断。

五、治疗

    LCHADD总的治疗原则包括平时注意避免饥饿，限制外源性长链脂肪酸的摄入，补缺治疗(如C7)。

    (1)避免饥饿喂养间隔时间根据年龄调整：新生儿期，每3～4 h喂养一次（包括夜里）；6～12个月夜间可间隔6～8 h;1～7岁儿童白天间隔4h，夜间间隔10 h；成人间隔8h。可在晚餐中加入玉米淀粉延长夜间喂养间隔时间。

    (2)饮食限制U. Spiekerkoetter等在2009年发表了《长链脂肪酸氧化障碍的饮食治疗共识》，推荐LCHADD患儿脂肪摄入最多占总热量的25%～30%，其中中链三酰甘油为20%～25%，长链三酰甘油为5%～10%[8]。

    (3)补缺治疗补充C7的原理是：C7可以为柠檬酸循环和电子传递链提供奇数碳原子底物，绕过受损的脂肪酸氧化代谢，以加强ATP产量。有报道发现使用30%～35%的C7总热量摄入，能显著减轻患者的临床症状，如心肌病、肝肿大和肌无力等，但目前尚没有对照组的实验来证明C7补充的意义[9]。

    (4)中链三酰甘油(MCT)补充：中链脂肪酸的代谢不依赖MTP的催化，直接穿过线粒体腆进行B氧化供能。有研究表明MCT可以缓解运动后的心率，增强患者的运动耐力。

六、典型病例

     患儿，女，3岁5个月，来自拉托维亚里加，因“持续高热(38.5℃)伴下肢疼痛、干咳及食欲缺乏1周”入院。患儿为第2胎，足月儿，出生体重3 080 9。第1胎流产。患儿出生第1个月，体重增加缓慢(400 g／月)。4.5月时出现食欲缺乏、反复呕吐、腹泻及乏力等症状。本次人院体检：神情淡漠、嗜睡、肝肿大(肋下3.5 cm)。实验室检查：低血糖(2.3 mmol/L)、代谢性酸中毒、肝转氨酶升高(92.3 U/L)，血氨增高(70. 44 rimol/L)、高乳酸(3.1 mmoUL)、肌酸激酶明显增高(1 280～15 318 U/L)，尿有机酸改变（具体不详），X线检查：右侧肺炎。基因确诊HADHA基因纯合突变1528 G>C。

治疗及其转归：抗感染、静脉输注葡萄糖，避免饥饿，低脂饮食并补充中链三酯甘油，患儿病情稳定^[10]。