一、疾病慨述
黏多糖贮积症( mucopolysaccharidoses，MPS)，是一组罕见的溶酶体病。由于溶酶体内酶的缺陷或缺乏，机体分解黏多糖（长链糖分子）障碍，导致这些糖分子在细胞内、血液和结缔组织中沉积，从而产生相应的临床症状。目前这类疾病可分为黏多糖贮积症I型，Ⅱ型，Ⅲ型，Ⅳ型，Ⅵ型，Ⅶ型，Ⅸ型，共7种类型和数种亚型[1]。其中，黏多糖贮积症V型，又称为黏多糖贮积症IS型（Scheie综合征）。黏多糖贮积症Ⅸ型是由透明质酸酶( hyaluronidase)导致的一种黏多糖贮积症，目前仅有4例报道，在此不作详述。因致病基因的不同，各型临床症状和严重程度差异较大，将对各型分别予以详述。
总体来说，大部分黏多糖贮积症患者出生时表现正常，在一定时期内生长发育正常。此后逐渐出现体格和（或）智力发育障碍。随着病情的发展，患者的容貌、体格和组织器官功能出现明显异常。大多数患者的认知功能也可能逐渐出现异常[1]。除黏多糖贮积症Ⅱ型的遗传方式为X-连锁隐性遗传外，目前已知的其他类型黏多糖贮积症均为常染色体隐性遗传，即男女患病概率相同。父母双方力缺陷基因携带者，其子女有25%的概率患病。目前尚缺乏中国人群黏多糖贮积症发病率的统计数据。各型黏多糖贮积症的确诊基本以基因检测和实验室检查为主。目前，针对部分类型的黏多糖贮积症，如黏多糖贮积症I型、Ⅱ型、ⅣA型和Ⅵ型，已有酶替代疗法。已有报道证实，造血干细胞移植在部分类型的黏多糖贮积症患者中有效[2,3]。
二、临床特征
1．黏多糖贮积症 Ⅰ型
临床严重程度在患病个体间显著不同。MPS I型的致病基因为IDUA基因。IDUA基因的缺陷导致a- L-艾杜糖酶的缺乏。传统上，根据症状的严重程度将此型黏多糖贮积症分为3种亚型：Hurler综合征(MPS I- H)，Hurler-Scheie综合征(MPS I- H/S)和Scheie综合征(MPS I-S)。临床症状在亚型间存在互相重叠现象，而生化检查结果却在各亚型间并无显著区别[4]。根据症状程度分为严重和轻度两种亚型。严重性黏多糖贮积症I型患者的临床症状通常出现较早，智力随年龄增长逐渐降低。一般在1～2岁后出现非特异性症状，如反复性上呼吸道感染、脐带或腹股沟疝等。随年龄增长逐渐出现粗糙面容，鼻翼、嘴唇、耳垂和舌头增厚，头颅增大，面部和身体多毛等。肝脾呈进行住增大，但一般功能受损并不明显。患者可出现多发性进行性骨骼畸形。放射线检查可在肋骨、髋部骨骼等处发现骨骼发育异常。3岁后一般会出现身高增长缓慢，并可出现脊柱畸形。一般而言，几乎所有严重黏 多糖贮积症Ⅰ型患者均可出现角膜云翳，可逐渐发展至严重的视力障碍。此型患者通常有慢性复发性 鼻炎和鼻部流分泌物症状。如扁桃体和腺样体肥大致口咽部发生阻塞，影响呼吸道通畅。交通性脑积水在严重性黏多糖贮积症Ⅰ型患者中较常见，随病情发展可逐渐出现认知功能下降。多在1岁半以后 出现生长发育迟缓和智力逐渐下降。8～10岁后，可发展为严重智力障碍。在病程后期多出现癫痫症 状。患者的预期寿命也较短，多在10岁之前死于心肺衰竭[5]。
轻度黏多糖贮积症I型患者，通常在2岁前无异常临床表现。大多在3～10岁发病，临床症状的发展速度在个体间差异较大。部分患者在20～30岁死亡，部分患者的寿命可等同于正常人。此型患者的面部粗糙程度一般轻于严重性黏多糖贮积症I型患者，可仅表现为短颈、口唇宽厚、宽下巴和小颌。其他症状，如发育迟缓、肝脾大、听力受损、神经系统症状、认知功能障碍等也均较轻。骨骼和关节受损是轻度黏多糖贮积症I型患者致畸致残的主要原因。腕营综合征的临床症状大多出现在13岁左右。患者多有膝外翻、弓形足，踮脚尖走路步态等。11～12岁时可渐出现心血管系统受累，多表现为心脏瓣膜反流或狭窄。轻度黏多糖贮积症I型患者的智力基本正常[6]。
2．黏多糖贮积症Ⅱ型
又称为Hunter综合征。其发病机制为IDS基因缺陷，导致艾杜糖醛酸硫酸酯酶的缺乏，产生葡萄糖胺聚糖(GAG)分解障碍，积聚在机体的多个组织和器官，引起相应的临床症状。Hunter综合征为一种X一连锁隐性遗传，即患者通常为男性，母亲为致病基因携带者。极少数情况下，女性杂合携带者也可出现临床症状。在受累男性中，患者的发病年龄、症状严重程度和病程进展速度可有较大差异。早期发病者的神经系统受累往往表现为进行性认知功能下降。神经系统症状、呼吸系统通气障碍和心血管系统病变可导致患者在10～20岁内死亡[7]。慢性发病者的神经系统受累较轻，往往可以存活到成人期，且具有正常的认知功能[8]。
早发性黏多糖贮积症Ⅱ型患者可以在出生时表现正常，随年龄增长，渐渐出现粗糙面容，巨舌症、上眼框脊突出、宽鼻、宽鼻梁、厚嘴唇等临床表现[9]。患儿一般在5岁前身高增长快于正常儿童。而5岁后表现为身材矮小，头大(有或无交通性脑积水）、嗓音粗糙、传导性或感应性听力障碍。早发性黏多糖贮积症Ⅱ型往往累及骨骼系统，表现为关节挛缩尤其指骨关节挛缩、脊柱畸形、髋关节发育不良、腕管综合症等。X线检查可见长骨增厚、骨骺端骨化。反复上呼吸道感染为黏多糖贮积症Ⅱ型的早期症状之一。黏多糖可在舌、喉部软组织和气管积聚，导致呼吸道阻塞。大多数患儿可有心脏畸形[7]。约80%的患者可出现心脏病的临床症状，约60%的患者听诊有心脏瓣膜杂音。大多数患者有肝大或者脾大，
脐疝或腹股沟疝[8]。
3．黏多糖贮积症Ⅲ型
又称为Sanfilippo综合征。为一种主要影响大脑和脊髓，即中枢神经系统的黏多糖贮积症。根据致病基因的不同，黏多糖贮积症Ⅲ型可分为ⅢA、ⅢB、Ⅲc、ⅢD4种亚型。其致病基因分别为GNS、HGSNAT、NAGLU和SGSH。这些致病基因可导致相应的酶缺陷，使GAG的分解障碍，堆积在细胞内，尤其是在溶酶体内，从而产生类似的临床症状[10]。
黏多糖贮积症Ⅲ型患者通常在出生时无异常表现。其后逐渐出现以神经系统症状为主的临床症状。相较于其他类型的黏多糖贮积症，黏多糖贮积症Ⅲ型较少累及骨骼和其他组织器官。ⅢA亚型患者的神经系统症状幽现较早且表现最为严重，一般在儿童早期2～6岁即可出现临床症状[10]。首发症状通常表现为言语和行为发育迟缓，有急躁、躁动、好动、破坏性行为、睡眠不安等。其后逐渐出现智力障碍、退行性功能丧失等。疾病后期可出现癫痫和运动功能障碍等[9]。一般而言，黏多糖贮积症Ⅲ型的其他临床症状轻于其他类型的黏多糖贮积症。如面部粗糙通常不明显，肝脏轻度增大。头部增大、脐部或腹股沟疝气亦不明显。有些患者可有身材矮小、关节僵直、轻度多发性骨骼畸形。通常会有慢性腹泻、耳部感染和复发性上呼吸道感染等非典型症状。有的患者也可有听力和视力受损情况。此型患者可存活至青少年或成人期[8,11]。
4．黏多糖贮积症Ⅳ型
又称为Morquio综合征。据估计，此型的患病率为1/20万～1/30万。根据致病基因的不同，黏多糖贮积症Ⅳ型可分为黏多糖贮积症ⅣA型和黏多糖贮积症ⅣB型，致病基因分别为GALNS和GLBl基因。在临床上，黏多糖贮积症Ⅳ型的两种亚型很难区分。尽管GAG可以堆积在患者的多个组织器官内，但在Morquio综合征患者的骨骼系统中堆积尤为明显，因而骨骼发育异常的临床表现较为明显[12]。
黏多糖贮积症Ⅳ型患者的临床症状的轻重程度在个体间也有明显差异。此型患者一般在儿童早期出现临床症状，主要表现为骨骼发育异常。如身材矮小、膝外翻、肋骨畸形、胸骨畸形、脊柱畸形、髋骨和腕部骨骼畸形等。患者大多会有关节松弛、过度屈伸或关节活动受限等表现。典型骨骼的X线特征为颈部骨骼齿状突呈楔子状发育不良。齿状突发育不良有时可导致颈部脊椎偏移，压迫或损害脊髓时可引起患者瘫痪或死亡。黏多糖贮积瘟Ⅳ型患者的眼角膜可逐渐出现云翳，并最终导致视力丧失。某些患者可出现反复耳部感染和听力损伤。气道阻塞狭窄可引起反复上呼吸道感染、睡眠呼吸暂停等症状。此型患者也可有中等程度的面部粗糙特征、牙齿异常、心脏瓣膜畸形、中度肝大脾大，轻度脐部或者腹股沟疝。与其他类型黏多糖贮积症不同的是，黏多糖贮积症Ⅳ型患者通常智力正常。患者的生存寿命与症状的严重程度呈正相关性。严重患者可能仅活到儿童晚期或青春期。较轻的患者可能会存活至成人期。死因多为黏多糖贮积症Ⅳ型所导致的脊髓挤压或气道堵塞[12.13]。
5．黏多糖贮积症Ⅵ型
又称为Maroteaux-Lamy综合征。目前尚缺乏患病率的统计数据。据估计，新生儿的发病率为1/25万～1/60万。发病机制为ARSB基因导致N-乙酰半乳糖胺-4-硫酸酯酶的缺乏，使皮肤素硫酸盐在组织器官的溶酶体内堆积，从而引起相应的临床症状。患者的临床症状在个体间轻重程度不同。主要表现为多个结缔组织器官的异常，包括心脏瓣膜、肝脾、肺、脊膜、角膜等[7]。黏多糖贮积症Ⅵ型患儿在出生时一般生长发育正常，儿童早期开始出现临床症状。典型临床特征包括头颅大、脑积水、粗糙面容、舌大[5]。随病情迸展，逐渐出现心脏瓣膜异常和肝大脾大。呼吸道变窄导致反复上呼吸道感染和睡眠呼吸暂停。眼部角膜出现云翳，可发展为视力丧失。如累及骨骼系统时，也可表现为身材矮小、关节畸形和挛缩、多发性骨发育障碍等。黏多糖贮积症Ⅵ型患者的智力发育一般正常。患儿多有腕管综合征，表现为手部和手指麻木、刺痛、无力等。颈部脊髓腔狭窄时可导致脊髓受压和损伤，产生相应严重症状。黏多糖贮积症Ⅵ型患者的寿命因临床症状严重程度的不同而有较大差异。未经治疗的严重患者可能仅存活到儿童晚期或青少年期。症状较轻的患者寿命可能低于正常人，但一般可以活至成人期[14]。心脏疾病和呼吸道阻塞为黏多糖贮积症Ⅵ型患者死亡的主要原因[3]。
6．黏多糖贮积症Ⅶ型
又称为SIy综合征。目前尚未有明确的患病率统计数据。据估计，新生儿的发病率约为1/25万。黏多糖贮积症Ⅶ型为黏多糖贮积症中较为罕见的一种类型。GUSB基因缺陷导致p-葡萄糖醛酸酶的缺乏或功能异常，使细胞溶酶体内的GAG分解障碍，堆积在组织器官内，引起相应的临床症状。黏多糖贮积症Ⅶ型患者的临床症状在个体间的轻重程度也有较大差异。严重者可在出生前有胎儿期水肿，造成死胎或出生后很快死亡[15]。秸膜受累和肝大脾大为此型患者的显著特征。婴儿期可表现为严重黄疸合并肝大脾大。典型的黏多糖贮积症Ⅶ型患者在儿童早期（>4岁）即开始出现临床症状和体征，包括头大、脑积水、粗糙面容、舌大、脐部或腹股沟疝气等。某些患者可逐渐出现呼吸道狭窄症状，反复上呼吸道感染、呼吸睡眠暂停等。眼部角膜出现云翳，逐渐发展为视力丧失。也可发生耳部感染、听力丧失、生长发育迟缓、智力障碍等。某些患者的智力也可正常。随着年龄增长，患儿的骨骼畸形逐渐明显，表现为身材矮小和关节畸形。X线检查可见多发性骨骼发育不良或畸形。大多数患儿可发生腕管综合征，表现为手部和手指麻木感、刺痛感、无力等。如颈部脊髓腔狭窄，可出现脊髓受压和损伤症状。黏多糖贮积症Ⅶ型患者的寿命因临床症状严重程度的不同而不同，有的患儿可能仅活到婴儿期，有的患者可能活到青少年时期或成人期。心脏病变和呼吸道阻塞为黏多糖贮积症Ⅵ型的主要死亡原因。
三、诊断
根据患儿的典型临床表现、实验室检测指标、基因检测结果可对各型黏多糖贮积症进行明确诊断[16,3]。一般情况下，在患儿家族内无明显家族史。少数患者家族内可有类似患者。
1．黏多糖贮积症I型
有以下症状者可考虑为疑似黏多糖贮积症I型患者：粗糙面容；早期反复上呼吸道感染，包括中耳炎；脐部或腹股沟疝气；肝大脾大；骨骼和关节特征性改变（驼背、关节活动受限）；角膜云翳。
(1)实验室检查：尿液黏多糖检查皮肤素硫酸盐和类肝素硫酸盐增多。需要注意的是，无论定量或定性分析黏多糖，都不能作为诊断黏多糖贮积症的依据。黏多糖检测结果异常仅可提示患病的可能。黏多糖电泳分析可用以排除或疑似诊断，但仍需要通过酶活性或基因检测进行明确诊断。
(2) a-L-艾杜糖酶话性分析：通常在外周血白细胞、血浆或者培养的成纤维细胞内检测a-L一艾杜糖酶的活性。典型患者的活性一般为o。因此，几乎在所有的黏多糖贮积症Ⅰ型患者中都无法检测到艾杜糖酶活性。研究表明，在培养的成纤维细胞中，若酶活性低至0．13%即可产生轻度症状。检测中需要注意a-L-艾杜糖酶假性缺乏的情况[17]。
(3)分子遗传学检测：可通过对IDUA基因进行Sanger测序或应用包括IDUA基因的基因检测包进行下一代高通量测序。如果在IDUA的两个等位基因上发现致病突变或存在缺失，可确诊为黏多糖贮积症I型。
2．黏多糖贮积症II型
有疑似黏多糖贮积症男性患者，可考虑为黏多糖贮积症Ⅱ型。尿液黏多糖检查可发现皮肤素硫酸盐和类肝素硫酸盐增多，但此项检测为非特异性检测。确诊需要在男性先证中检测到艾杜糖醛酸硫酸酯酶活性的缺乏或降低，或者检测到IDS基因的半合致病变异[16,18]。
(1)艾杜糖醛酸一2一硫酸酯酶(12S)分析：在男性先证者的白细胞、成纤维细胞或血浆中检测到I2S活性降低或缺乏，可诊断为黏多糖贮积症Ⅱ型诊断[16.19]。
(2)分子遗传学检测：在男性先证者中检测到IDS基因的半合致病变异，可以确诊为黏多糟贮积症Ⅱ型。当患者的临床症状不典型，或临床表现与尿液黏多糖分析结果不符时，基因检测为确诊黏多糖贮积症Ⅱ型的唯一手段。应用基因序列检测方法可检测到约82%的IDS基因致病变异。基因缺失分析可诊断大约9%的患者。但需要注意的是，接近9%的病例是与假基因IDSP1重组造成的，需要应用其他多种遗传学检测方法，如单核苷酸多态性(SNP)分析，染色体芯片(CMA)等。
3．黏多糖贮积症Ⅲ型
患者的尿液黏多糖检查可发现有皮肤素硫酸盐和类肝素硫酸盐增多。对此型患者的亚型进行分型和确诊，需通过对特定的酶进行活性检测或对相应的致病基因进行检测。
鉴别诊断黏多糖贮积症Ⅲ型的不同亚型，可对4种相应的酶分别进行活性检测：硫酸乙酰肝素硫酸酯酶、N-乙酰一a-D一氨基葡萄糖苷酶(NAG)、乙酰辅酶A：a-D-氨基葡萄糖苷乙酰转移酶和N-乙酰一a一氨基葡萄糖苷一6一硫酸酯酶。也可对先证者进行相应的基因检测，分别对GNS，HGSNAT， NAGLU，或SGSH基因进行Sanger基因测序，或应用包含这些基因的基因检测包进行下一代高通量测序。
4. 黏多糖贮积症 IV型
有相应临床症状或体征，考虑为疑似黏多糖贮积症Ⅳ型患者，需进行以下检测进行诊断：
(1)实验室检查：尿液黏多糖检查发现角质素素硫酸盐和软骨素6-硫酸盐增多。需要注意的是，GAG定量分析测定的是GAG总量。在某些黏多糖贮积症Ⅳ型患者中GAG定量或定性分析可正常。角质素素硫酸盐的增高可提示N-乙酰半乳糖胺硫酸酯酶缺乏（黏多糖贮积症ⅣA型）或p一半乳糖苷酶（黏多糖贮积症ⅣB型）缺乏，而软骨素6-硫酸盐的增高可提示N-乙酰半乳糖胺硫酸酯酶缺乏（黏多糖贮积症ⅣA型）。确诊黏多糖贮积症Ⅳ型需要依赖于酶活性检测或分子遗传学检测结果。
(2) N-乙酰半乳糖胺硫酸酯酶或p-半乳糖苷酶的活性分析：可在外周血白细胞或者培养的成纤维细胞内进行检测。因两种亚型的临床表现难以区分，可在测定酶活性检测时同时测定两种酶的活性。在临床疑似黏多糖贮积症Ⅳ型而尿液GAG分析正常和（或）分子遗传学检测不能检测到等位基因上都有致病位点时，酶活性检测可以帮助诊断或解释不明意义的致病突变。需要注意的是，单纯酶活性降低也可能为其他疾病所导致，如多种硫酸酯酶缺乏可导致N-乙酰半乳糖胺硫酸酯酶活性降低。因此，单纯酶活牲的检测结果不能作为此型的诊断依据，需结合分子遗传学等进行综合判断[16]。
(3)分子遗传学检测：为黏多糖贮积症Ⅳ型的确诊依据。可分别对GALNS和GLB1进行Sanger测序或对包括此两种基因的基因检测包进行下一代高通量测序。如果分别在相应基因的两个等位基因上发现致病突变或存在缺失，可确诊为黏多糖贮积症Ⅳ型。一般应用基因序列检测方法可检测90%以上的黏多糖贮积症Ⅳ型。需要注意的是，如未检测到致病基因突变，应进行因基因缺失／重复分析，确定有无基因缺失或单亲二体型的情况存在。
5．黏多糖贮积症VI型
对临床疑似黏多糖贮积症黏多糖贮积症Ⅵ型患者进行确诊需要依赖于酶活性检测或分子遗传学检测结果[20]。
芳基硫酸酯酶B(N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶)的活性可在外周血白细胞或者培养的成纤维细胞内进行检测。如果酶活性检测不能确定诊断，需要对脚基因进行突变分析。可对ARSB基因进行Sanger测序或应用包括此基因的基因检测包进行下一代高通量测序。
6．黏多糖贮积症Ⅶ型
对临床疑似黏多糖贮积症型患者，经过尿液黏多糖定量或定性分析发现角质素素硫酸盐、类肝素硫酸盐和软骨素6-硫酸盐可疑似诊断为糖贮积症Ⅶ型患者。确珍需要依赖于酶活性检测或分子遗传学检测结果。
β一葡萄糖醛酸酶(p -葡萄糖苷酸酶)的活性可在外周血白细胞或者培养的成纤维细胞内进行检测。假性缺乏和中度临床表现的患者仅应用酶活性检测难以确定诊断，需要进一步对GUSB基因进行基因分析。可对GUSB基因进行Sanger测序或应用包括此基因的基因检测包进行下一代高通量测序。对胎儿期出现症状的患儿可通过抽取羊水行酶活性检测或应用绒毛膜或者羊水细胞进行分子遗传学检测。
四、鉴别诊断
1．黏多糖贮积症各型之间
因黏多糖贮积症的临床表现和特征互相之间重叠或非常类似，各型需要与其他类型的黏多糖贮积症分别进行鉴别诊断。明确诊断需要通过相应的酶活性检测或基因检测。
MPS IH型患者常有角膜云翳、肝大脾大、骨骼多发性畸形、粗糙面容、舌大、前额突出、关节僵硬和身材矮小、上呼吸道阻塞、反复耳部感染、呼吸杂音、持续性鼻腔分泌物、多毛、听力丧失、脑积水和智力障碍。MPSⅠ-H/S患者的临床症状呈中度表现，包括小颌畸形，角膜云翳、关节僵硬和心脏病变，智力正常。MPS IS型患者多有动脉瓣膜病变，角膜云翳，关节云翳，智力和身材正常。严重MPSⅡ型患者，常有明显粗糙面容、骨骼畸形和关节僵硬，视网膜退行性病变和脑积水，智力障碍和攻击性行为。中 度MPSⅡ型患者，临床症状与严重MPSⅡ患者相同，但症状较轻，进展较慢。有听力损伤和手部功能丧失，智力正常，无脑积水。MPSⅢ型常表现为严重的中枢神经系统症状，较少累及躯体。可有头发粗糙、多毛、头大和中度肝大脾大。偶尔有多发性骨骼畸形和关节僵硬。一般在8～10岁时行为发育障碍的表现明显。严重MPS Iy型患者常需要矫形手术，如发生膝外翻、脊椎骨骺发育不良，脊柱弯曲、颈椎齿突发育不良、韧带松弛、寰枢（椎）不稳等，而智力一般正常。中度MPSⅣ型患者发生骨骼畸形的进程 较缓慢。MPSⅥ型患者的临床症状类似于MPS IH，而MPSⅦ型患者的临床症状类似于MPS IH型患者[21]。
2．黏脂贮积症
MPS I型需与黏脂贮积症Ⅰ、Ⅱ(I- cell disease)和Ⅲɑ／β型，MPSⅡ需与黏脂贮积症Ⅱ和Ⅲα／β型相鉴别。鉴别诊断需要遁过酶活性检测或基因检测。
黏脂贮积症I型，又称“唾液酸贮积症”，是一种累及包括神经系统在内的多器官组织的疾病。临床上可分为两种亚型。唾液酸贮积症I型，为症状较轻的类型。常在青少年期或青年期发病，表现为步态 异常或视力模糊、肌阵挛、共济失调，腿颤或癫痫。肌阵挛逐渐加重可发展为坐、立和行走困难。眼部有特征性症状如樱桃红斑。唾液酸贮积症Ⅱ型为严重型，常死于胎中或出生后不久。也可在出生后发病，表现为腹水、水肿，肝大脾大、多发性骨骼畸形。在婴儿期发病者，症状稍轻，常表现为肝大脾大、多发性骨骼畸形、粗糙面容、身材矮小，或智力障碍。随着年龄增长，也可出现樱桃红斑或肌阵挛、视力丧失。患儿可存活至儿童期或青少年期。青少年期发病的唾液酸贮积症Ⅱ型患者症状最轻，表现为粗糙面容，轻度骨骼畸形，眼底樱桃红斑，肌阵挛、智力障碍。
黏脂贮积症Ⅱ型是一种遗传代谢性疾病，患儿一般在出生时即有临床表现，常死于2岁内。表现为肌力弱，哭声弱。生长发育迟缓，以语言和运动发育迟缓为主。常累及骨骼系统，表现为出生时多种骨骼畸形，如内翻足、脊柱后凸、髋关节脱位、长骨畸形手脚短小等，关节挛缩导致活动受限。患儿常不能独立行走。大多数患儿有心腔瓣膜异常。
黏脂贮积症Ⅲα／β型，是一种进行性进展的遗传代谢性疾病。临床症状和体征一般在3岁左右出现，表现为生长发育迟缓、身材矮小、关节僵硬和多发性骨骼畸形。多出现骨质疏松，表现为易骨折和骨骼疼痛，且呈进行性发展。患者常有心脏瓣膜病变和角膜病变。逐渐出现面容粗糙、轻度智力障碍和学习困难等症状。常有反复呼吸道和耳部感染症状。
3．多种硫酸酯酶缺乏症( multiple sulfatase dcficiency)
MPS I和Ⅱ型需与多种硫酸酯酶缺乏症相鉴别。多种硫酸酯酶缺乏症是一种主要影响脑、皮肤和骨骼的遗传代谢性疾病。因症状差异较大，可分为新生儿期型、婴儿后期型和青少年期型。新生儿型为最严重的类型，症状在出生后即出现。表现为进行性发展的神经系统症状，如运动障碍、癫痫、生长发育迟缓。脑MRI检查可见脑白质病变。皮肤干燥、多毛或呈鱼鳞状。婴儿后期型为最常见的类型。在儿童早期开始出现认知发育障碍，逐渐表现为智力障碍、精神运动退行性症状，但其他临床症状轻于新生儿期型。青少年期型患者的症状出现于青少年中后期，早期认知发育可正常，逐渐出现精神运动发育倒退。多种硫酸酯酶缺乏症的患者多在出现症状后几年内死亡[22]，鉴别诊断主要通过相应的酶活性检测或基因检测。
五、治疗
一旦建立对黏多糖贮积症I型的诊断，应联合多学科专家进行会诊，对患者进行随访观察，首先针对相应症状进行相应处理，并对可能出现的症状进行随访观察，及时进行提前干预和预防[3,16]。
1．黏多糖贮积症l型
(1)拉罗尼酶(laronidase)（商品名阿杜拉酶Aldurazyme@）酶替代疗法：已在美国、欧洲和加拿大获批准应用于治疗黏多糖贮积症I型的非中枢神经系统症状。剂量用法为100 U/（kg．每周），静脉注射。应用之前需应用抗感染和抗组胺药物一段时间。对于是否需要早期应用laronidase治疗轻度黏多糖贮积症I型患者，目前尚无明确结论。由于此药不能穿过血脑屏障，理论上laronidase对严重患者的神经系统症状并无疗效[23,24,25]。
(2)造血多能干细胞移植(HSCT)：目前认为，造血多能干细胞移植是治疗严重黏多糖贮积症Ⅰ型的有效方法[26]。研究表明，HSCT的治疗效果与黏多糖贮积症I型患者的确诊时间（病人的年龄）显著有关。在进行造血多能干细胞移植之前，应对患者进行详细的系统的临床评估。一般认为，有心血管和肺部并发症是移植的指征之一。HSCT移植效果因临床症状的严重性、患儿的年龄不同而显著不同[26]。研究表明，一般在2岁以前移植具有较好效果。HSCT可显著降低产重患者的疾病进程、改善粗糙面容和肝大脾大情况，改进听力并维持心血管功能[27]。但造血多能干细胞移植并不是黏多糖贮积症I型的治愈措施，尚不能用于改善心血管瓣膜或骨骼系统症状[26,27]。
2．黏多糖贮积症Ⅱ型
(1)艾杜糖醛酸硫酸酯酶替代疗法：已在美国和欧洲获批准应用于临床患者中。与对照组相比，患者应用艾度硫酸酯酶(idursulfase)（商品名Elaprase@）后，远距离行走和肺部功能可得到显著改善。idursulfase的最佳剂量用法为0.5 mg/（kg．每周）。由于此项临床试验仅在慢性进行性患者中进行，因而对于年龄<5岁的患者或早发性患者，疗效尚不明确。在一项对27名患者中进行的为期3年半的随访研究中，发现此酶替代疗法是安全的。而在1. 6～12岁即开始应用替代疗法的患者中，临床疗效和12～27岁开始应用的患者并无显著差别。在早发性患者中，GAG水平、肝脾肿大、耳部症状、扁桃体腺样体肥大等有显著改善，效果显著好于慢性患者组[28，18]。
(2)造血多能干细胞移植：应用脐带血移植或骨髓干细胞移植可为酶缺陷患者提供替代的酶活性，以减缓或者停止疾病进程。但由于致死率和病残率的问题，速种方法的应用仍具有争议性。而移植治疗是否可以减轻神经系统症状，效果并不确定[29]。
3．黏多糖贮积症lJl型
目前尚无针对黏多糖贮积症Ⅲ型的酶替代疗法。但仍可对患者可能出现的症状进行密切随访观察，针对相应症状进行对症处理，以改善患者的生活质量。对症处理方法可参考针对其他类型的黏多糖贮积症的处理措施。酶替代疗法和造血干细胞移植尚未在此型患者身上获得满意疗效。
4．黏多糖贮积症IV型
Elosulfase alfa( Vimizininu)酶替代疗法已在美国批准上市，用于治疗黏多糖贮积症ⅣA型患者。尽管酶替代疗法尚不能治愈患者，但却可以帮助维持患者生命并帮助提高生活质量。推荐剂量用法为2 mg/（kg．周），静脉注射。用药前30～60 min需应用非镇静类抗组胺药进行预防注射。在临床Ⅲ期试验中，发现用药组在用药后，6 min爬楼梯实验有显著改善，3 min爬楼梯实验和呼吸功能却未见明显改善。此药物对于黏多糖贮积症ⅣA型患者的骨骼系统症状的改善效果尚不清楚。在中度临床表现患者中的应用也尚处于临床试验Ⅱ期观察中[30.31]。
5．黏多糖贮积症Vl型
戈硫酯酶(galsulfase)(商品名Naglazyme)酶瞢代疗法已在美国获批准，应用于治疗有明显N-乙酰半乳糖胺4-硫酸酯酶活性降低的黏多糖贮积症Ⅵ型患者。研究表明，galsulfase可显著提高患者的走路和爬楼梯能力，并有助于减低患者尿液GAG水平[32]。剂量用法为1 mg/（kg．周）．静脉注射。应用之前30～60 min应给予抗感染抗组胺药物。此替代疗法在年龄<5岁患儿中的安全性和疗效尚无明确临床试验数据[33,34]
6. 黏多糖贮积症VII型
在胎儿期即出现症状的黏多糖贮积症Ⅶ型患儿一般预后较差，大多数死于胎中，应由妇产科医生进行专科处理。婴儿期或儿童期出现症状的患者寿命较短，轻度症状者可根据出现的临床症状给予一定的支持治疗和定期随访观察，针对相应症状进行对症处理。包括治疗反复呼吸道感染和心血管并发症，针时骨骼畸形、关节病变、消化道症状、听力和视力丧失、脑积水等相应症状进行适当处理和治疗。目前尚无针对黏多糖贮积症Ⅶ型的酶替代药物。
六、典型病例
患儿，男，6岁。第1胎第1产，母孕期39周剖官产，出生体重3 kg。3岁前未发现有生长发育异常。语言、听力和智力发育无异常。自3岁起发现走路步态异常，胸骨发育异常。4岁时发现髋关节外翻、髋关节脱位，行髋关节矫正术。家长发现背部逐渐出现弯曲。无反复耳部感染史，听力可、睡眠可，无呼吸暂停症状。否认家族内有类似症状患者。
(1)查体：身高100.5 cm，体重21 kg，BP 100:/70 mmHg。神清，反应灵敏，检查合作。无明显特殊面容，鼻翼略宽，颈部短。双侧腕部向尺侧弯曲、手指粗短、胸骨前凸、下部肋骨突出、膝外翻呈X形腿、驼背、脊柱右侧弯曲、髓关节矫正术后瘢痕（见图1）。心律齐，HR 88次／分，未闻及明显心脏杂音。肺部听诊无异常。无脐部和腹股沟疝气。肝脾肋下未触及。
X线颈部CI～C2齿状突呈楔状发育不良，C3扁平，C7～T1略前倾。眼部未发现云翳，视力检查正常。心脏超声检查无异常。腹部B超检查无肝、脾大。
(2)实验窒检查：血、尿常规未显示异常。未行GAI3尿液分析。外周血白细胞N-乙酰半乳糖胺硫酸酯酶活性测定结果为0.31 nmol／(17 h．mg)[正常参考值42. 3～441. 96 nmol/(17h。mg)]；β一半乳糖苷酶活性测定结果为328. 28 nmol/(mg．h)[118. 6～413 nmol/(mg。h)]。
对患儿及其父母进行GALNS基因进行Sanger测序。检测结果见图1和图2）。
基因分析结结果显示患者携带有符合杂合突变，导致第168为氨基酸和318位氨基酸变异，突变分别来自父亲和母亲。
根据患儿的发病史，典型的骨骼系统临床表现、酶活性检测结果和GALNS基因测序结果，确诊该患儿为黏多糖贮积症IVA型。
治疗及其转归：患儿在确诊前已行髋关节矫正术。继续定期随访观察骨骼发育情况，尤其是颈椎骨发育情况．应用放射线或脊柱MRI检查评估有无脊髓受压情况；心电图和心脏超声评估心脏瓣膜发育情况；随访肺部功能、听力检测、眼部和牙齿情况，生长发育等。针对相应症状进行对症处理，给予相应的纠正和治疗，包括康复训练、物理疗法、心理支持和矫形手术等。在条件许可时，可予以酶替代疗法治疗，帮助改善症状、缓解疾病进程。
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