可治性罕见病—巴特综合征

  一、疾病概述 

 1962年，巴特等^[1]首次报道了2例出现低钾性代谢性碱中毒、高醛固酮血症，血压正常，肾组织学检查显示肾小球旁器肥大的患者，遂将其命名为巴特综合征。巴特综合征属于罕见病，国外统计的发病率为0.001%^[2]，科威特发病率是1.7/100000活产婴儿，哥斯达黎加是1.2/100000活产婴儿，瑞典1. 2／1 000000人[3]。国内报道较少。巴特综合征(Bartter syndrome，BS)是指一组临床以低钾血症和代谢性碱中毒为特征的遗传性肾小管疾病。其遗传模式为常染色体隐性遗传，最主要的致病机制是NaCI在髓襻升支粗段和远曲小管的重吸收障碍。随着近代生物分子学技术的发展，根据致病基因的不同，目前，包括Ca2+受体基因变异在内，巴特综合征可以分为5个亚型（见图1）。新生儿I型Ⅱ型各自由于编码Na+-K+-2CI-协同转运体的SLC12A1基因的变异及编码内流K+通道的KCNJ1基因的变异而造成功能缺失。BSⅢ型是由于CLCNKB基因编码的CIC-Kb Cl-通道功能的丧失。BSⅣa型是由于编码Barttin蛋白，一种CIC-K凋解亚单位的BSND基因的变异而造成的。Ⅳb型是一种双基因疾病．由于编码Cl-通道的CLCNKA和CLCNKB基因的变异[4]。而编码基膜外侧的Ca2+敏感的CaSR基因的功能变异，导致了伴有甲状腺功能减退的BSV型。

    NKCC2的缺乏导致了BSI型，这个蛋白是最主要的Na+，K+和Cl-从尿中重吸收入细胞的通路。ROMK的变异导致了BSⅡ型，再循环的K+无法由细胞回到肾小管管腔。患者在新生儿阶段表现为瞬间的高血钾。小管中K+的缺乏抑制了NKCC2。Cl-离开细胞通过CLCKNA和CLCKNB通道。CLCKNB通道的缺失属于BSⅢ型。BSⅣ型的患者缺乏Barttin产物，这是维持CLCKNA和CLCKNB通道的正常功能，同样也表达于远端小管和内耳的蜗管。这也解释了儿童中的感音神经性耳聋。BSV型是由于钙敏感受体的获得性功能变异，导致了低钙，低钾和高尿钙。

二、临床特征

    BSI型、Ⅱ型组成了新生儿BS的绝大部分，Ⅲ型即所谓的经典BS，多于青春期甚至成年后发病。尽管有着相似的生化指标改变，BSⅢ型、Ⅳ型、V型临床表现较I型、Ⅱ型为轻。而在不同个体，临床表现也存在差异，病情的严重程度亦取决于突变基因编码的蛋白质缺陷的程度：从轻微的形态学改变到

功能的部分缺陷甚至完全缺失^[5]。

    BSI型、Ⅱ型和Ⅳ型由于胎儿多尿而导致羊水过多，并且常常发生早产。新生儿期的症状包括体重的下降，脱水，多尿而产生的电解质不平衡，低钾，代谢性碱中毒，高钙和继发性钙沉着症^[6]。

    经典的巴特综合征，即BSⅢ型在婴儿期或儿童早期就起病，导致生长延迟，多尿，低钾，高肾素，高尿钙和尿中排泄高前列腺素。

    三、诊断

尽管巴特综合征的诊断可以依靠临床症状和实验室指标，但对于其精确诊断和随后的遗传咨询，取决于基因变异上的发现。Reis等^[7]推荐了一个诊断流程图（见图2）。

    近年来，在基因诊断上有些新的方法。Nozu等^[8]发现对于尿中细胞遗传物质的分析可以达到尽可能少的侵袭性检查，如抽血或肾活检。这个方法被部分作者在BSI型的SLC12A1的基因交异探查中推荐。

    四、鉴别诊断

    本病应与假性巴特综合征以及其他肾小管性酸中毒鉴别。假性巴特综合征通常是由于滥用利尿剂等药物或神经性厌食，习惯性呕吐等所致机体水、电解质紊乱。

远曲小管性酸中毒是由于远曲小管分泌H+功能障碍导致远曲小管分泌K+增多，HC03-丢失，临床表现为低K，低血容量，尿浓缩功能降低所致的多饮多尿及低比重尿，但与巴特综合征不同的是有明显的代谢性酸中毒。

五、治疗

    BS未经治疗，有明显的病死率和致残率。一旦经过治疗，绝大多数患者可以有比较正常的生活。治疗主要为纠正电解质失衡，及时补充水电解质，防止体重减轻和脱水，维持正常血Na+和CI-浓度。

    低钾血症，是由于肾素一血管紧张素一醛固酮的激活和继发性高醛固酮血症而导致尿钾丢失增加，纠正低钾血症是治疗的主要目的。KC1的补充是最好的方式，因为患儿往往同时合并有CI-的缺失。螺内酯（安体舒通），特殊的醛固酮拮抗剂，可以增加水的排泄同时保留钾。氨苯喋啶，可以减少钙的排泄，增加镁的丢失。血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)类药物通过阻止血管紧张素I向血管紧张素Ⅱ的转换，防止了肾上腺皮质分泌醛固酮。非类固醇消炎(NSAID)类药物可以减少前列腺素E2的合成。如果幽现肌肉的痉挛或强直，需要充钙和镁。

BS的预后取决于受体功能障碍的程度。几乎所有的患者都存在生长的迟滞或身材矮小症，他们可以通过补充钾，吲哚美辛和生长激素的治疗得到改善。很少一部分患者会进展成慢性病变，因为肾脏间质的纤维化，甚至直至肾衰竭，需要替代治疗。肾脏钙质沉着症也会发生，这个常常和高钙尿症有关。当发生显著的电解质紊乱的时候，心脏节律的异常有时会导致突然死亡。和BSⅣ型相关的感音神经性耳聋也需要得到合适的治疗。

六、典型病例

    患儿，男性，5个月。因为“喂养困难，呕吐，生长迟缓1月余”人院。人院前2周在当地医院查血清钾2.4 mmol/L。患儿出生史无殊，出生体重2950g，否认产前羊水过多史，否认家族史。收治入院时，患儿体重4.4kg，血压78/48mmHg，心率128次／分，呼吸32次／分，STAMP值为2，FLACCs值为0。患儿系统检查无殊。人院后实验室检查，全血检查：血红蛋白150g/L，白细胞13.2×l09/L，血小板510×l09/L。尿液检查pH 8.0，蛋白（一），尿糖（一），尿红白细胞（一）。血清Na+122mmol／L，K+2.3mmol/L，CI- 89mmol/L。根据以上的发观，由于生长缓慢，低钾同时伴代谢性碱中毒，患儿临床诊断巴特综合征Ⅲ型。患儿接受了静脉和口服钾的替代治疗，同时予以补充液体的质量。他未被给予吲哚美辛。其父母无任何临床症状和实验室检查异常。患儿及其父母均进行了基因的检测。

    基因分析结果：应用聚合酶联反应(PCR)直接测序法检测患儿的CLCNKB基因，显示患儿存在来源于父亲的错义变异c.1309G>A，p.Gly437Arg(纯合)，父母均携带该位点变异（杂合）。

    转归：患儿经过治疗后不久，因为其他不可抗拒因素，家属要求自动出院。