Front aging neurosci-维生素A 缺乏加剧APP/PS1转基因小鼠的肠道微生物群失...

维生素A（VA）及其衍生物是一种必需的微量营养素，与中枢神经系统（CNS）的发育密切相关，对正常的学习和记忆功能至关重要。VA缺乏症（VAD）是许多国家对AD患者健康构成严重威胁的最重要的微量营养素缺乏症之一。并且，维生素A缺乏(VAD) 在阿尔茨海默病 (AD) 的发病机制中起重要作用。

然而，VAD加重认知障碍的具体机制尚不清楚。在微生物学和神经科学的交叉点，肠脑轴有助于神经系统的形成和功能，但之前的大部分研究都忽略了肠道微生物群对 VAD 认知功能的影响。因此，来自首都医科大学的研究团队评估了VAD对AD病理学和AD模型小鼠认知功能下降的影响，并确定了肠道微生物群在此过程中的作用。该研究表明即 VAD 加剧了 APP/PS1 转基因小鼠的形态学、组织病理学、分子生物学、微生物学和行为障碍，并且肠道微生物群可能在该机制中起关键中介作用。

研究结果

1、维生素 A 缺乏会降低APP/PS1 转基因小鼠的肝脏和血清视黄醇水平

与VA-正常饲料（VAN）饮食喂养的小鼠相比，VAD饮食喂养的小鼠在 VA剥夺45周后体重没有显着下降（图 1A）。然而，与VAN组相比，VAD 组的肝/体重比显着降低（图1B）。为了确认建立的小鼠模型是否是VAD模型，检测了血清视黄醇（图 1C），发现 VAD饮食喂养的小鼠的血清浓度符合推荐标准（WHO，2009)。考虑到肝脏是体内储存 VA 的主要器官，通过 RP-HPLC 检测肝脏中视黄醇水平，发现VAD组与VAN组相比显着降低。

图1 摄入维生素 A 缺乏 (VAD) 饮食 45 周导致血清和肝脏视黄醇水平降低

2、维生素A缺乏降低皮质中维生素A相关受体和相关酶的mRNA表达

与VAN组相比，VAD组皮质中RARγ、RALDH1、RXRα、RXRβ和RXRγ基因的转录显着降低。此外，VAD降低了APP/PS1小鼠皮层中CYP26B1的表达，CYP26B1是一种降解RA的分解代谢酶。此外，与VAN组相比，VAD组RARα、RARβ、RALDH2和RALDH3基因的转录减少，但差异无统计学意义。

重要的是，维生素 A 缺乏改变小鼠肠道微生物群的结构和功能，并且微生物种群变化与VA浓度相关，肝脏视黄醇和血清视黄醇均与乳酸杆菌丰度呈正相关。

3、维生素A缺乏会加剧 β-淀粉样蛋白沉积、Tau 磷酸化和病理变性

从H&E染色结果看，VAD饮食喂养小鼠的皮层和海马神经元排列稀疏、紊乱，可能存在组织病理学变化。IHC染色结果表明，与VAN组相比，VAD小鼠脑中的Aβ斑块负荷显着增加（图 2B）。与 IHC 染色一致，Luminex 结果显示，与 VAN 组相比，VAD 组皮质中的Aβ40和Aβ42显着增加（图2D）。VAD组小鼠皮质中BACE1和p-Tau的表达明显高于VAN组，p-Tau 与 Tau 的比值也高于 VAN 组。此外BACE1 mRNA在VAD组皮层和海马的表达均高于VAN组，但差异仅在海马有统计学意义（图2G）。

所以得出结论，VAD增强了AD模型小鼠的Aβ生成、Tau 磷酸化和病理变性。

图2 APP/PS1 转基因小鼠皮层、海马、结肠和小肠的相关病理变化

4、维生素 A 缺乏会降低APP/PS1小鼠BDNF和GABA受体的表达

为了评估长期VAD对大脑BDNF表达和分泌的影响，分别用 IHC、蛋白质印迹 (WB) 和 RT-qPCR 测量了皮层和海马中的 BDNF。与VAN小鼠相比，VAD的小鼠BDNF基因和蛋白表达显着下调。为了验证关于 GABA 能突触的功能宏基因组预测结果，检测了GABA Aα2和 GABA B1b在 APP/PS1 小鼠的皮层和海马中的表达（图3C，D），与VAN组相比，GABA Aα2、GABA B1b在VAD小鼠皮层下调，但只有GABA Aα2有显著改变。RT-qPCR结果表明，VAD组APP/PS1小鼠皮层和海马中GABA Aα2的转录水平明显低于VAN组（图3E )，这与 WB 结果一致。

图3 APP/PS1 转基因小鼠皮层和海马BDNF和GABA受体的表达

综上，该研究的结果表明长期VAD会加剧肠道微生物群失调和认知缺陷，突出了在衰老期间监测 VA水平的重要性。此外，作者通过一定的数据假设VAD可能通过扰乱肠道微生物群（尤其是乳酸杆菌）来降低 GABA 受体的表达并下调大脑中的 BDNF ，从而导致 AD 的组织学病理变化和认知障碍。但这需要进一步的研究来验证该假设，并阐明 VAD对微环境产生影响的机制。

参考文献

Bo-Wen Chen, Kai-Wen Zhang, Si-Jia Chen, Chun Yang and Peng-Gao Li，Vitamin A Deficiency Exacerbates Gut Microbiota Dysbiosis and Cognitive Deficits in Amyloid Precursor Protein/Presenilin 1 Transgenic Mice，Front. Aging Neurosci，01 November 2021

编译作者:  原代美少女 (Brainnews创作团队)