Nat Commun | 揭示积极应对压力时，是如何刺激背后的这根神经环路的？

作者：复旦大学 YU

压力无处不在，当压力像大山一样压在你身上时，你会选择一蹶不振、自怨自艾、逃避闪躲？还是选择奋起应对、直面压力、越挫越勇？

正可谓“物竞天择，适者生存”。对压力的反应对每个生物体的适应和生存能力都至关重要，适当的应激反应可将代谢资源转移到与威胁感知和随后的战斗或逃跑反应有关的关键系统。那到底是什么神经环路参与了我们对压力的应激反应呢？最近美国Vanderbilt University的Danny G. Winder实验室为我们揭示了积极应对压力刺激背后的神经环路^[1]。

持续的积极性应激反应需要协调内感受和应激轴回路，于是他们将目光放在了一个理想的潜在脑区 -- 脑岛。脑岛控制着很多感觉和情绪的产生，例如恶心、骄傲、羞耻、内疚等情绪；脑岛也接收躯体生理状态的各方面的信息，进而产生主观体验，再将这些信息再传导至其他决策相关的脑区，如前额叶皮层。此外，脑岛与压力相关区域有着紧密的联系，如终纹床核(bed nucleus of the stria terminalis, BST, BNST)，它在调节下丘脑-垂体-肾上腺(hypothalamic-pituitary-adrenal, HPA)轴中起着重要作用，并与被动的压力应对行为有关^[2]。

最近的研究表明，光遗传刺激后岛叶会产生回避相关行为，鉴于BNST在回避行为中的作用^[3]，脑岛- 纹终床核（Insular – BNST）神经环路也可能在应激时的主动逃避行为中发挥不可或缺的作用。在许多应激模型中，动物会通过躯体活动积极应对，也有证据表明躯体活动可以调节中枢神经系统功能的多个方面。尽管身体活动和情感状态之间存在一定的关系，但执行运动区域和前脑结构之间的功能通路编码的关系还没有被阐明，这些功能性运动通路如何或是否介导应激反应和协调情感状态仍不清楚。

为了研究BNST是否与应激反应相关，研究人员们采用了约束应激模型，并将BNST脑区的钙信号与小鼠的行为学相偶联，观察到在小鼠挣扎行为的同时，BNST脑区的钙信号显著加强（图1），这说明BNST和小鼠的应激行为的确有着密切的关系。

图1: 约束应激模型中小鼠挣扎行为和BNST脑区钙发放相关

但BNST包含多种亚型的神经元，那到底是哪种神经元的电活动介导了小鼠的应激反应呢？先前曾有研究表明表达神经肽促皮质激素释放因子(neuropeptide corticotropin-releasing factor ,CRF)的神经元与应激反应相关，并且驱动情感行为产生^[4]。

为了研究CRF神经元的功能，他们向CRF-Cre小鼠一侧的BNST区注射了Cre-依赖的 GCaMP7f  AAV，并观察在约束应激模型中该类神经元的钙信号。结果显示，在小鼠表现出挣扎行为时，BNST区CRF神经元电活动显著增加，且谷氨酸能神经元（兴奋性神经元）的电活动也增加。（图2）

图2:小鼠挣扎行为和BNST脑区CRF神经元和谷氨酸能神经元钙发放相关

 当研究人员们用化学遗传学的手段特异性抑制脑岛神经元时，压力条件下BNST区神经元兴奋性也显著降低（图3），而特异性激活脑岛神经元时，小鼠BNST区神经元电活动则显著增强。在激活insula→BNST 时，小鼠在明箱中探索的时间明显减少，这说明insula→BNST的激活使小鼠表现出了焦虑样行为（图4）。

图3:抑制脑岛神经元活动影响压力环境下BNST区神经元兴奋性

图4: insula→BNST激活小鼠产生焦虑行为

 那行为信息是如何传递到insular→BNST这一通路的呢？他们通过基于狂犬病毒的逆向追踪方法，选择性的标记了与insular→BNST有直接突触连接的神经元，结果显示insular→BNST与梨状皮质、杏仁核、躯体感觉皮层、躯体运动皮层等脑区都有突触联系（图5）。

图5:逆向示踪与insular→BNST相关的神经连接

为了进一步研究运动行为和insular→BNST的联系，研究人员们在运动皮层注射顺向示踪病毒（被标记的神经元表达tdTomato），在BNST区注射逆向示踪病毒（被标记的神经元标记eGFP），3～6周后在insular观察到了tdTomato和GFP双阳性的细胞，验证了运动皮层→insular→BNST的神经投射（图6）。

图6: 运动皮层→insular→BNST间的神经投射

所以在面对压力时，选择“知难而退”还是“越挫越勇”是insular→BNST这条通路在起作用，这才是“打鸡血”的神经生物学本质啊！

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[1] Luchsinger J R, Fetterly T L, Williford K M, et al. Delineation of an insula-BNST circuit engaged by struggling behavior that regulates avoidance in mice [J]. Nat Commun, 2021, 12(1): 3561.（原文）

[2] Johnson S B, Emmons E B, Lingg R T, et al. Prefrontal-Bed Nucleus Circuit Modulation of a Passive Coping Response Set [J]. J Neurosci, 2019, 39(8): 1405-19.

[3] Giardino W J, Eban-Rothschild A, Christoffel D J, et al. Parallel circuits from the bed nuclei of stria terminalis to the lateral hypothalamus drive opposing emotional states [J]. Nat Neurosci, 2018, 21(8): 1084-95.

[4] Huang M M, Overstreet D H, Knapp D J, et al. Corticotropin-releasing factor (CRF) sensitization of ethanol withdrawal-induced anxiety-like behavior is brain site specific and mediated by CRF-1 receptors: relation to stress-induced sensitization [J]. J Pharmacol Exp Ther, 2010, 332(1): 298-307.

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