导 语
依据我国最新版T2DM防治指南，基于重要的血糖控制预测指标HbA1c，搜寻国内外胰岛素治疗的随机对照试验和真实世界研究证据，探讨2型糖尿病患者的精细化血糖管理策略。
一、胰岛素起始治疗——怪生无雨都张伞，不是遮头是使风
《中国2型糖尿病防治指南》最新版重磅推出后，众多更新点引人关注，如何基于血糖控制目标HbA1c制定和调整T2DM患者的降糖治疗方案，也是领域内专家学者热衷探讨的话题之一。
Ø 治疗效果的预判依据
血糖不达标人群的特点
HbA1c≥7%与病程长短、口服降糖药治疗时间及品种数量呈显著正相关[1]，提示血糖控制不佳的患者有口服降糖药服用品种多、时间长等特点。
RCT试验和真实世界研究证据显示，在非白人患者中，有并发症、联用多种口服降糖药且病程长的患者，采用基础胰岛素治疗后，HbA1c未达标的比例更多。HbA1c≥7%比HbA1c＜7%的患者，病程更长（9.5年 vs 8.3年），患有2种以上合并症的比例更多（约67% vs 32%），联用口服降糖药的种类也更多（服用2种以上的比例约 80% vs 20%）[2]。
餐后血糖是关键
根据一项前瞻性、多中心、观察性研究，基础胰岛素治疗后空腹血糖达标，但HbA1c未达标的患者中，有90%以上经历过至少一次餐后高血糖[3]。6项试验设计相似的研究共纳入1699例患者，口服降糖药治疗不达标后起始治疗均采用基础胰岛素，旨在观察基础胰岛素治疗前后，餐后血糖和空腹血糖对整体血糖影响的权重。结论仍剑指餐后血糖，其对整体血糖影响的权重高达59-69%[4]。
Ø 未雨绸缪的方案选择
预混胰岛素及类似物vs. 基础胰岛素
经过预判，针对血糖不易达标的患者，选用指南推荐的预混胰岛素及类似物，还是采用口服降糖药+基础胰岛素（中、长效胰岛素类似物）治疗方案呢？
比较起始选用预混胰岛素类似物和基础胰岛素治疗效果的两项研究[5,6]，对比了在不同基线HbA1c的情况下，每日两次注射诺和锐®30和每日一次注射甘精胰岛素后患者的血糖控制情况。两项研究的结论一致：在口服药治疗后血糖不达标的患者中，基线期HbA1c＞8.5%的亚组，起始选用诺和锐®30后的HbA1c下降较多，达标率更高，重度低血糖发生风险并未增加。
图1. 诺和锐®30降低HbA1c且达标率更高
HbA1c ＆ PPG
除HbA1c外，上文提到的关键指标——餐后血糖，也是选择起始胰岛素治疗方案的重要参考。一项非干预性、前瞻性真实世界研究，随访4年、共纳入12个国家共2999例T2DM患者，该研究发现，餐后血糖较基线空腹血糖平均增幅为1.9mmol/L的患者，起始选用基础胰岛素治疗；餐后血糖平均为增幅3.5mmol/L的患者，起始选用预混胰岛素治疗[7]。这一结果也佐证了《T2DM患者预混胰岛素类似物的起始、强化和优化治疗实践指南》[8]的建议，餐后血糖增幅>3mmol/L，是起始预混胰岛素及类似物的合适时机。
综上，对于服用≥2种口服降糖药后血糖控制不佳，HbA1c＞8.5% ；或餐后血糖较空腹血糖增幅＞3mmol/L 的患者，综合考虑患者的饮食、生活习惯、治疗意愿等情况，可选用预混胰岛素胰岛素类似物诺和锐®30每日注射2次作为起始治疗。
二、胰岛素治疗的优化调整——相机而行，自有良策
Ø 增加基础胰岛素——天花板效应掣肘
根据国内外RCT及真实世界研究结果，基线HbA1c较高的患者，起始基础胰岛素治疗后，HbA1c达标率较低。即使治疗后短期内HbA1c达标，长期血糖控制亦不佳。无论是继续增加基础胰岛素的剂量或是延长治疗时间，对血糖控制的改善作用均欠佳[1,9-13]。基础胰岛素剂量增至高于0.5U/kg/d后，并不能增加空腹血糖和HbA1c达标率，却可引发较高的增重风险[14]。基础胰岛素的最大剂量为0.5~0.6U/kg/d[15]。
Ø 预混胰岛素类似物vs. 基础+餐时胰岛素
究其原因，可能与胰岛β细胞功能衰竭及临床惰性有关。起始基础胰岛素治疗，最初也许能够控制空腹血糖，并在一定程度上控制餐后血糖，但随着β细胞功能不断衰竭，对胰岛素需求持续增加。因胰岛素早相分泌缺失加重导致餐后血糖升高更严重，因此需要及时优化治疗方案，如补充餐时胰岛素[16-24]。可采用基础胰岛素+餐时（2~4次/d）方案，或预混胰岛素类似物（2~3次/d）进行胰岛素强化治疗[15]。
根据纳入13项RCT研究（患者数5225例）的Meta分析，预混胰岛素治疗与基础+餐时胰岛素治疗方案相比，胰岛素的给药剂量相近；疗效方面，HbA1c的降幅相当；安全性方面，低血糖发生率和体重增加水平也相似[25]。依从性方面，根据一项电话问卷调查的结果，也是预混胰岛素方案更好[26]。中国的两项研究证实，基础胰岛素治疗不达标转为诺和锐® 30 BID优化治疗后，HbA1c、空腹及早、晚餐后血糖降幅明显，且低血糖发生风险低[27，28]。
图2、3. 诺和锐®30可明显降低HbA1c、空腹及餐后血糖[27，28]
三、胰岛素治疗的转换和滴定——蓄锐可俱发，此举开青徐
Ø 转换原则
基础胰岛素治疗不达标后若想转为预混胰岛素类似物 BID优化治疗，应怎么滴定胰岛素的剂量呢？记住两个“1:1”，首先，转换比为1:1，基础胰岛素等剂量转换为预混胰岛素；其次，再将胰岛素总量五五平分，早晚餐前注射的剂量比也是1:1[29，30]。
Ø 滴定方法
根据随机对照试验结果，预混胰岛素类似物在剂量滴定过程中可充分优化剂量，HbA1c较基线期的降幅＞1%，总体低血糖事件发生率＜3事件/患者/年[31-33]。
图4. 诺和锐®30在随机对照试验中的剂量滴定效果
优化治疗开始后，每3～5天滴定1次预混胰岛素类似物的剂量，晚餐前胰岛素的剂量可根据空腹血糖测量值来调整，再根据晚餐前血糖测量值调整第二天早餐前的胰岛素剂量。具体的滴定方案参见下表[31-35]：
空腹或餐前血糖 （mmol/L） | ＜4.4 | 4.4~6.1 | 6.2~7.8 | 7.9~10 | ＞10 |
剂量调整（U） | -2 | 维持原剂量 | +2 | +4 | +6 |
Ø 与口服降糖药联用的合理用药管理
预混胰岛素类似物BID联用方案：不建议联用胰岛素促泌剂，如磺脲类药物。
预混胰岛素类似物QD 联用方案：噻唑烷二酮类药物需视患者具体情况而定，其他口服降糖药均可放心联合应用[36-37]。
四、总结
对2型糖尿病患者进行精细化血糖管理，需要将口服降糖药及胰岛素的各种联用治疗方案熟稔于心，并根据患者的特点，选择合适的降糖策略。根据既往试验结果和治疗经验，基础胰岛素治疗后HbA1c达标率常较低且难以长期维持，因此应及时启动优化方案。预混胰岛素类似物与基础胰岛素相比，使用更方便、依从性更高，且安全性相当。转换为诺和锐® 30 治疗，可提高达标率、改善餐后血糖，且不增加低血糖风险。
参考文献：
[1].Diabetes Metab Res Rev. 2018 May;34(4):e2977.
[2].Diabetes Spectr. 2019 May;32(2):93-103.
[3].Francisco J. Tinahones,et al. Diabetol Metab Syndr. 2019 Jul 24;11:59.
[4].Riddle M, et al. Diabetes Care. 2011 Dec;34(12):2508-14.
[5].Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260–5.
[6].Holman RR, et al. N Engl J Med 2007;357:1716-30.
[7].Home PD, et al. Diabetes Res Clin Pract.2015 May;108(2):350-9.
[8].Wu T et al. Diabetes Ther. 2015;6(3):273-87.
[9].Baxter M, et al. Diabetes Ther. 2020;11(7):1481-1496.
[10].Peng XV, et al.Diabetes Ther. 2020 Nov;11(11):2629-2645.
[11].Diabetes Res Clin Pract . 2014 Nov;106(2):264-74.
[12].Wu N, et al. Curr Med Res Opin. 2012;28(10):1647-56.
[13].Denis Raccah,et al.Diabetes Metab Res Rev. 2017 Mar;33(3):e2858.
[14].Umpierrez GE, et al. Diabetes Obes Metab . 2020 Apr;22(4):711-712.
[15].中华医学会糖尿病学分会. 中华糖尿病杂志. 2021;13(4):315-409.
[16].Diabetes Obes Metab. 2016 Apr;18(4):401-9.
[17].PLoS One . 2018 Sep 18;13(9):e0198160.
[18].Endocrinol Diab Metab. 2020;3:e00122.
[19].J Manag Care Spec Pharm . 2019 Mar;25(3):304-313.
[20].Diabetes Obes Metab. 2020;22:722–733.
[21].Diabetes Metab Syndr. 2017 Nov;11 Suppl 1:S507-S521.
[22].中华糖尿病杂志2018 年2 月第10 卷第2 期.
[23].Ismail-Beigi F. Arch Iran Med. 2012; 15(4): 239 – 246.
[24].BMC Public Health. 2013 Jun 21;13：602.
[25].Giugliano D, et al. Endocrine. 2016 Mar;51(3):417-28.
[26].Yavuz DG, et al. Patient Prefer Adherence. 2015;9:1225-31.
[27].高妍, 等. 中华内分泌代谢杂志. 2010, 12: 1019-1022.
[28].Yang W,et al. Diabetes Res Clin Pract. 2019 Mar 11;150:158-166.
[29].中华医学会糖尿病学分会.中华糖尿病杂志. 2018;10(1):4-67.
[30].诺和锐® 30笔芯说明书.
[31].Wenying Yang et al, Diabetes Care. 2008; 31: 852-856.
[32].Yang wenying et al.J Diabetes Investig 2016; 7: 85–93.
[33].杨文英, 等. 2017中华医学会糖尿病分会第二十一次全国学术会议.论文ID:702559.
[34].Unnikrishnan, et al. Int J Clin Pract, 2009; 63: 1571–1577.
[35].Raskin et al. Diabetes Care 2005;28:260-5.
[36].CSE. Drug Evaluation. 2013; 10(11): 33-38.
[37].杨文英,等.药品评价.2015;12(11):1-4.
联系客服
