早期食管癌及癌前病变的内镜诊断16个重要问题！

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消化内镜入门及规范操作

王雯  李达周  郑林福  主编

导·读

DAO DU

内镜检查在包括食管在内的胃肠道癌症的早期诊断中起着重要的作用。然而，内镜检查对内镜医生来说并不总是容易的，因为早期食管癌的内镜表现非常轻微。因此，分享以下关于早期食管癌及癌前病变的内镜诊断16个重要问题。

01

什么是早期食管癌及浅表食管癌?

（1）早期食管癌（early esophageal cancer）是指食管癌局限于黏膜层以内（T1a期食管癌)，不伴有区域淋巴结转移。少部分早期食管癌患者可有吞咽哽噎感、胸骨后不适等临床表现，而大部分患者并无明显临床症状。早期食管癌术后5年生存率可达90%以上。

（2）浅表食管癌（superficial esophageal cancer)是指局限于黏膜层或黏膜下层的食管癌(包括 T1a期及T1b期食管癌)，无论有无区域淋巴结转移。 

02

什么是食管上皮内瘤变?哪些食管上皮内瘤变需要积极去处理?

上皮内瘤变（ intraepithelial neoplasia,IN）是病理学诊断术语，即细胞形态和组织结构上与其起源的正常消化道黏膜组织存在不同程度的不典型性，其特征是一种形态学上以细胞和结构异常，遗传学上以基因克隆性改变，生物学行为上有进展为侵袭和转移能力的浸润型癌为特征的癌前病变，WHO将其界定于肿瘤性病变，根据细胞和腺体结构异型增生的程度可分为低级别上皮内瘤变及高级别上皮内瘤变。

食管低级别上皮内瘤变(low gradeintraepithelial neoplasia, LGIN)指食管上皮结构和细胞学异常局限于上皮的下1/2以内，相当于轻、中度异型增生，由于低级别上皮内瘤变仍具有一定的癌变潜力，因此需进行规范化的内镜下精细评估及随访。

根据中国早期食管癌及癌前病变筛查专家共识意见（2019，新乡)：对筛查发现的低级别上皮内瘤变患者,如病变直径大于1cm或合并多重食管癌危险因素者建议每年进行1次内镜随访，其余患者可2-3年进行1次内镜随访，必要时积极的内镜下干预可及时阻断病变的进展；而高级别上皮内瘤变(highgrade intraepithelial neoplasia, HGIN)指上皮结构和细胞学异常超过上皮的下1/2，乃至全层，相当于重度异型增生和原位癌,是具有恶性特征的黏膜病变。

一项随访13.5年的研究发现，74%的食管高级别上皮内瘤变患者随访期间发生食管癌，因此大多数的高级别上皮内瘤变均需积极行内镜下处理，如EMR、ESD或射频治疗等，而 ESD由于具有安全、高效、并发症小等优势，内镜切除后5年生存率在95%以上，目前已成为治疗食管HGIN的重要治疗手段。

03

浅表食管癌根据浸润深度可分为几期?各分期的淋巴结转移率如何?

浅表食管鳞状细胞癌发生于食管黏膜上皮（epithelium,EP)，随着病情进展，可逐渐浸润至黏膜固有层(lamina propria mucosa,LPM)、黏膜肌层(muscularis mucosa, MM)和黏膜下层(submucosa,SM)。

浅表食管癌根据浸润深度可分为黏膜内癌（又称M期癌）和黏膜下癌(又称SM期癌)，对M期癌及SM期癌又可进一步细分：

M1期癌（原位癌/重度异型增生，Tis）指病变局限于EP，未突破基底膜者；

M2期癌指病变突破基底膜，局限于LPM 以内；

M3期癌指病变浸润至MM，但未突破MM ;

SM1期癌指病变浸润至黏膜下层上1/3（或距MM 200um以内);

SM2期癌指病变浸润至黏膜下层中1/3；

SM3期癌指病变浸润至黏膜下层的下1/3。

根据TNM分期的T分期，将以上组织学所见癌浸润止于MM以内(包含MM)的病变称为pT1a，局限于上皮层的癌称为pT1a-EP(M1)，黏膜固有层的癌浸润称为pT1a-LPM (M2)，黏膜肌层的癌浸润称为pT1a-MM (M3)；癌浸润止于黏膜下层者称pT1b，经三等分自上而下分为pT1b-SM1、pT1b-SM2、 pT1b-SM3。浅表食管癌浸润深度及各层次对照见表4-5。

表4-5 浅表食管癌浸润深度及各层次对照

浸润深度为EP至 LPM时，发生淋巴结转移的概率几乎为0。而浸润深度到达MM 或SM或更深时，淋巴结发生转移的概率会逐渐增大。对2000年至2014年间发表的多篇文献的数据进行的总结和分析显示，当食管鳞状细胞癌浸润深度为pTla-MM时，淋巴结转移率为14.2%(95%CI 9.85-19.76)。而2002年日本发布一项多中心研究报道(共纳入664例食管鳞状细胞癌)显示浸润深度为pT1b-SM1时，淋巴结转移率为19.6%(44/224)，浸润深度到达pT1b-SM2时，淋巴结转移风险高达50%左右。因此食管癌即使浸润深度在黏膜下层（超过 SM1 或脉管浸润阳性）也要按照进展期癌（浸润深度达固有肌层或其以下的癌)进行治疗。浅表食管癌浸润深度与淋巴结转移的关系见图4-18。

图4-18 浅表食管癌浸润深度与淋巴结转移的关系

03

白光内镜下，哪些表现可能提示是早期食管癌?

在白光内镜观察下，早期食管癌主要有以下几种表现(图4-19)。

（1）黏膜颜色的改变可为斑片状发红或发白，边界欠清晰。

（2）黏膜形态的改变”微隆起或凹陷，亦有完全平坦型，黏膜比较粗糙，可伴有糜烂或结节，质地较脆硬，触碰易出血。

（3）血管纹理的改变黏膜下树枝状血管网模糊或消失。多数早期食管癌在白光内镜下表现不明显，因此易漏诊，病灶范围亦不清晰，因而胃镜检查中结合色素或电子染色的方法进行观察有助于提高病变检出率。

(a)食管中段前壁箭头所示部分与周围相比，可见大片状黏膜发红

(b)BLI观察该区域呈茶褐色

(c)碘染见相应部位的不染区

(d)食管中段后壁箭头所示部分可见片状糜烂灶

(e)BLI观察该区域呈茶褐色

(f)碘染见相应部位呈不染区,局部可见粉红征

(g)食管上段可见一近环周

(h)BLI观察该区域呈茶褐色红斑，血管纹理消失

(i)碘染可见粉红征

图4-19 内镜下早期食管癌的表现

04

早期食管癌的内镜巴黎分型标准是什么呢?有何临床意义?

根据2002年由各国的内镜专家、外科学专家以及病理学专家在巴黎共同研究发表的《内镜巴黎分型标准》及2005年巴黎分型标准的更新，将早期食管癌的白光内镜下形态可分为3种类型，即隆起型（0-Ⅰ型)、凹陷型(0-Ⅲ型)和介于两者之间的平坦型(0-Ⅱ型)。0-Ⅰ型又分为有蒂型(0-I p）和无蒂型（0-I s)。0-Ⅱ型又可分为0-Ⅱa型(浅表隆起型)、0-Ⅱ b型(完全平坦型)和0-Ⅱc型（浅表凹陷型)，为了区分无蒂型病变（0 - I s）和浅表隆起型病变(0-II a)，将以病变高于周围黏膜的高度为依据，食管复层鳞状上皮的划分标准为1.2mm；而为了区分表浅凹陷型病变(0-Ⅱc）和凹陷型病变（0-Ⅲ)，将以病变低于周围黏膜的深度为依据，食管复层鳞状上皮的划分标准为0.6mm（具体参考如图4-20)，对于0-Ⅰ型、0-Ⅲ型病变，白光内镜下仔细观察多不会漏诊，0-Ⅱ型病变较为平坦，容易漏诊，尤其是0-II b型病变，此时则需要行色素内镜或电子染色内镜检查，对于可疑病变可行靶向活检，内镜下分型可有效地帮助临床上区分食管鳞状上皮黏膜内癌以及黏膜下层癌。

图4-20 早期食管鳞癌内镜下分型(巴黎分型)

05

哪些人群应列为食管癌筛查目标人群?

根据我国国情和食管癌危险因素及流行病学特征,符合第1条和第2～6条中任何1条者应列为食管癌筛查目标人群。

(1)年龄超过40岁(至75岁或预期寿命<5年时终止筛查)。

(2）出生或长期居住于食管癌高发区(河北、河南、山西三省交界的太行山南侧，尤其是磁县;秦岭、大别山、川北、闽粤、苏北、新疆等地)。

(3）一级亲属有食管癌病史。

(4)本人患有食管癌前疾病(如反流性食管炎、巴雷特食管、食管白斑症、食管憩室、贲门失弛缓症、各种原因导致的食管良性狭窄等）或癌前病变(上皮内瘤变)。

(5）本人有头颈部肿瘤病史。

(6）合并其他食管癌高危因素,如热烫饮食、长期饮酒(≥15g/d)、长期吸烟、进食过快、室内空气污染、牙齿缺失(≥4颗)、高盐饮食、进食腌菜等。

06

早期食管癌筛查流程是怎样的?

早期食管癌筛查流程见图4-21。

图4-21早期食管癌筛查流程图

*风险初筛分层：符合食管癌筛查目标人群的第3~6点中的1项者视为高危个体，不符合者为非高危个体。

LCE—卢戈液染色内镜；NBI一窄带光成像

07

白光内镜下如何初步判断浅表食管癌的浸润深度?

黏膜内癌通常表现为0-I b型、0-II a型及0-Ⅱc型(图4-22)，病灶表面光滑或呈规则的小颗粒状；而黏膜下癌通常为0-Ⅰ型及0-Ⅲ型，病灶表面呈不规则粗颗粒状或凹凸不平小结节状。应用上述标准，可初步预测病变浸润深度。可结合放大内镜、染色内镜、超声内镜进行进一步判定。

(a)食管中段前壁箭头所示为浅表隆起型病灶，隆起高度<1.2mm

(b)食管中段6点钟方向箭头所示为完全平坦型病灶，病变平坦

(c)食管中段6点钟方向箭头所示为浅表凹陷型病灶，凹陷深度<0.6mm

图4-22  0-II a型、0-II b型及0-II c 型浅表食管癌

08

食管碘染色原理及其临床意义是什么?

食管碘染色的原理是糖原与碘结合后的显色反应，正常成熟非角化食管鳞状上皮细胞中含有大量糖原，遇碘后呈棕褐色的着色反应，当食管有炎症、肿瘤病变后糖原明显减少甚至消失，使得食管碘染色后黏膜不出现正常着色反应，而呈现出淡染或不染等表现。在食管鳞癌筛查时，多选择1.2%-1.5%的碘剂对食管黏膜进行喷洒，同时依据食管碘染色后颜色深浅可将其分为4级（图4-23）:

Ⅰ级为浓染区，比正常食管黏膜染色深，多见于糖原棘皮症；

Ⅱ级为正常表现，呈棕褐色；

Ⅲ级为淡染区，多见于轻中度不典型增生或急慢性炎症；

Ⅳ级为不染色，多见于高级别上皮内瘤变、原位癌或浸润癌。利用碘染色可明显提高早期食管癌及癌前病变的检出率。

(a) I 级

(b) Ⅱ级

(c) Ⅲ级

(d) Ⅳ级

图4-23 食管碘染色后食管黏膜病变示意

09

什么是粉红色征、银色征、席纹征?其原理如何?

在食管黏膜喷洒碘溶液,正常的鳞状上皮被染成棕色,而异型增生或癌变的鳞状上皮由于细胞内糖原含量减少或消失，可呈现淡染或不染色区，2~3min后再次白光观察病变区域，如果不染区出现了粉红色的改变，该现象则称为粉红色征(图4-24)，通常表明食管异型细胞占据上皮层的全层：而观察到粉红色征时，切换到BLI或NBI模式下观察可以被强化，则可见粉红色区域变为银白色，则称为银色征(图4-25)；利用粉红色征或银色征来判断高级别上皮内瘤变或癌变的敏感度和特异度可达88%和 95%。而席纹征是指在食管喷洒碘剂后，碘扩散到上皮层内，刺激神经末梢，引起食管黏膜肌的收缩蠕动形成的食管环形蠕动波，类似于草席纹理，日本学者亦称为“榻榻米征(Tatami sign)”，如席纹征中断或消失，多提示肿瘤至少侵犯至黏膜肌层或更深。

图4-24  粉红色征

图4-25 银色征

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什么是IPCL、SECN 及BV?

通过NBI下放大胃镜（magnifying endoscopy-NBI,ME-NBI）或通过BLI下放大胃镜(magnifying cndoscopy-BLI, ME-BLI)观察正常食管的黏膜表面，可以看见三种形态大小不同的血管(图4-26)，分别为上皮乳头内毛细血管祥（intra-cpithelial papillary capillary loop,IPCL)、上皮下毛细血管网(subepithclial capillary network,SECN)和分支血管( branching vessels,BV)。

图4-26 食管黏膜层血管

IPCL指的是食管血管网的末梢伸入上皮层内形成乳头状，通过对IPCL的观察可初步判断食管肿瘤的范围和深度（图4-27）：SECN是存在于固有层浅层紧靠上皮基底膜的小血管，呈水平网格状分布；BV是由黏膜下层的静脉分支血管，呈树枝状分布在黏膜固有层深层。

IPCL（黄色箭头)  

SECN（黑色箭头）

BV（红色箭头）

图4-27 IPCL在BLI下表现

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如何判断早期食管癌的浸润深度?目前常用的IPCL分型有哪些?

目前主要是通过IPCL的分型来判断早期食管癌的深度及内镜手术适应证，常用的分型为日本食管学会的AB分型和井上分型。AVA(Avascular area，无血管区)）是指B型血管围绕的无血管区或血管杂乱的区域。根据范围大小可分为三个等级，0.5mm以下者称为AVA-small，0.5~3mm者为AVA-middle，3mm 以上者称为AVA-large。

AVA-small的浸润深度为EP至 LPM， AVA-middle的浸润深度为MM至SM1，AVA-large的浸润深度为SM2。仅由Bl亚型血管构成的AVA无论大小，其浸润深度均相当于EP至LPM。

（1）AB分型(日本食管学会)表4-6、图4-28。

表4-6 AB分型(日本食管学会)

(a)A型

(b)B1型

(C) B2型

(d) AVA-small

图4-28  日本食管学会的AB分型

（2）井上分型表4-7、图4-29。

表4-7  井上分型

图4-29  井上分型

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早期食管鳞癌内镜下切除的适应证是什么?

早期食管鳞癌内镜下切除的适应证可分为绝对适应证和相对适应证。

（1）绝对适应证

①病变局限在上皮层(M1）或黏膜固有层(M2）的Tla期食管鳞癌,未发现淋巴结转移的临床证据。

②食管高级别上皮内瘤变。

(2）相对适应证

①病变浸润黏膜肌层(M3)或黏膜下浅层(pT1b-SM1，黏膜下浸润深度≤200um)，未发现淋巴结转移的临床证据。对于 SM1尚有争议，中国早期食管鳞状细胞癌及癌前病变筛查与诊治共识(2015版，北京)未将SM1期作为相对适应证,但2017版日本食管癌指南仍将SM1期癌列为相对适应证。值得注意的是，因术前放大内镜或超声内镜检查判断分期有时不一定完全准确，因此将此临界分期病灶行内镜下切除，送病理学检查做最终判断分期,亦不失为一种方法。

②食管高级别上皮内瘤变、M1期癌、M2期癌或M3期癌累及食管3/4周以上者，但应向患者充分告知术后狭窄等风险。

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早期食管腺癌内镜下切除的适应证是什么?

虽然我国食管癌的组织类型以食管鳞癌为主,但随着胃食管反流病的发病率增加,我国巴雷特食管（BE）和食管腺癌的发病率也在增加。目前文献报道我国巴雷特食管的癌变率约为0.61%。早期食管腺癌是指来源于巴雷特食管黏膜并局限于食管黏膜层的腺癌,不论有无淋巴结转移。其内镜下切除的适应证为以下两点。

（1）未发现淋巴结转移证据的低级别上皮内瘤变或高级别上皮内瘤变的巴雷特食管。

（2）未发现淋巴结转移证据的早期巴雷特食管腺癌。

所有经内镜切除的标本经规范病理处理后,必须根据最终病理结果，决定是否需要追加其他治疗。

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早期食管癌ESD术后内镜复查间隔多久?

内镜切除后3个月、6个月、9个月、12个月各复查1次内镜，若无残留或复发，此后每年复查1次内镜。随访时应结合染色和(或)放大内镜检查，发现阳性或可疑病灶行靶向活检及病理学诊断。此外，对于仅行内镜下切除治疗的M3、SMI 期癌，每次复查应行颈部超声检查、胸部CT检查及超声内镜检查，注意有无淋巴结肿大。而对于多发食管鳞癌及食管碘染色多部位不染色者异时性食管鳞癌发生率高，建议随访1年后未见残留复发者其后的每6个月复查1次。

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目前常用的预防早期食管癌ESD术后瘢痕狭窄的方法有哪些?

目前，内镜黏膜下剥离术（ESD)已成为治疗早期食管癌的标准方法，但大面积食管病变ESD术后容易并发食管狭窄，当食管病变大于食管3/4周时，内镜切除术后食管狭窄的生年系70%~90%，而对于食管全环周病变切除者，术后狭窄的发生率几乎为100%；而如何有效预防ESD术后发生食管狭窄仍然是一个难题。目前，对于 ESD术后食管狭窄的预防方法有多种，其中比较常用的是应用糖皮质激素，此外还有再生医学的黏膜移植等方法。

(1）糖皮质激素

糖皮质激素能够抑制炎性细胞的渗出，减少肉芽组织的增生以及黏膜下层的纤维化,并且可以降低脯氨酰经化酶的活性,增加胶原酶活性，从而减少胶原沉积,加速分解，达到减少瘢痕的形成。目前应用的方法主要有口服和创面局部注射。

（2）再生医学

利用自体或异体细胞来填补食管缺损，从而减少瘢痕和狭窄形成，为食管ESD术后黏膜缺损的修复开辟了新道路，主要分为自体细胞移植和细胞膜片移植。

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如何应用口服糖皮质激素预防早期食管癌ESD术后瘢痕狭窄?

由于糖皮质激素的抗炎、促进胶原分解及抑制胶原合成的作用，口服及局部注射糖皮质激素常用于预防食管狭窄。目前常规推荐的口服糖皮质激素方案可参考如下:ESD术后第3天开始口服泼尼松，起始剂量为30mg/d，按30mg/d、30mg/d、25mg/d、25mg/d、20mg/d、15mg/d、 10mg/d、5mg/d的剂量,每个剂量服药1周，总共8周。但由于相关研究结论不一，故目前口服糖皮质激素的最佳给药时机、剂量等仍有争议，也有相关研究建议参考以下用法。

(1)食管3/4周以上未满全周或长度>5cm的 ESD术后口服糖皮质激素的用法

ESD术后第二日即开始口服泼尼松 30mg,连用2周，第三周减量为25mg，第四周减为20mg，第五周减为15mg，第六周减为10mg,第七周减为5mg，此量维持一周,服用至第49天停药,总疗程为7周。

(2）食管全周ESD术后口服糖皮质激素的方法

ESD术后第二日即开始口服泼尼松30mg，连用4周，第五周减量为25mg，第七周减为17.5mg，第十一周减为 15mg，第十三周减为12.5mg，第十四周减为10mg，第十五周减为7.5mg，第十六周减为5mg，此量维持一周，服用至第112天停药，总疗程为16周。

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