慢乙肝治疗也有“灰色地带”！有关免疫耐受期患者是否应接受抗病毒治疗的探讨

抗病毒治疗是病毒性疾病治疗的基石，只有彻底清除病毒才能阻止疾病的进展，改善临床结局。

在慢性乙型肝炎（CHB）的管理上，抗病毒治疗同样有着非常重要的地位。什么时候开启抗病毒治疗，哪些患者需要抗病毒治疗，都是广大医生们所关注的话题。其中关于免疫耐受期（IT-CHB）患者是否应接受抗病毒治疗，一直争议不断，堪称CHB治疗的“灰色地带”。

IT-CHB患者以病毒水平高、谷丙转氨酶（ALT）正常、HBeAg阳性、无肝脏损伤或伴轻微肝脏损伤为特征^[1]。

临床上，医生也总是被这部分患者问道：“我的病毒水平这么高，为什么不治疗呢？不治疗，会不会得肝癌呢？”

其实对于这部分患者来说，治，或者不治，一直是众多学者们争论的焦点，也是学术界持续争议的话题。今天我们就结合近期发表的一些文章，一起对这当中的疑惑、困难、和见解进行探讨。

在说今天的重点之前，我们先来看看免疫耐受期是如何被定义的。

 

早在1972年，Sherlock教授团队在Lancet上发表了一篇文章^[2]，首次提出了“免疫耐受期”的概念，并认为HBV感染是自限性还是表现为不同程度肝损伤的持续感染，是由T细胞介导的免疫反应决定的。高病毒载量引起的免疫耐受，可导致轻微肝损伤或无肝损伤，但病毒持续复制。换句话说，这时期患者的免疫系统既不能识别HBV，又不能有效清除HBV。

 

在此之后，Anna Lok研究团队于2006年在Hepatology上发表了一篇文章^[3]，将慢性HBV感染自然史划分为免疫耐受期、免疫清除期、非活动性携带状态和再活动期，且一直沿用至今。

 

我国最新《慢性乙型肝炎防治指南（2019年版）》^[1]中将CHB免疫耐受期（亦称“慢性HBV携带状态”）的特征描述得更加清晰：患者年龄较轻，HBV DNA定量水平（通常> 2×10⁷IU/ml）较高，血清HBsAg（通常>1×10⁴IU/ml）较高，HBeAg阳性，但血清ALT和谷草转氨酶（AST）持续正常（1年内连续随访3次，每次至少间隔3个月），肝脏组织病理学检查无明显炎症坏死或纤维化。在未行组织病理学检查的情况下，应结合年龄、病毒水平、HBsAg水平、肝纤维化无创检查和影像学检查等综合判定。

 

这也与其他各国指南^[4,5]的判定标准相似，那么对于被判定为IT-CHB的患者到底该何去何从呢？

 

尽管对于免疫耐受期的患者，AASLD等指南^[4,5]推荐先不进行抗病毒治疗，建议监测ALT及HBV DNA水平。但实际上，很多学者们对此提出了异议。

 

尤其是从2020年1月以来，相继发布的三篇相关综述，都对IT-CHB患者要不要接受抗病毒治疗进行了论述。那么现在，就让我们一起看看大咖们的观点吧。

四种假设

第一篇研究，是今年2月由美国爱荷华大学医院消化和肝病科的Klair JS教授团队在Clinical Liver Disease上发表的一篇文章^[6]。文章对AASLD指南不推荐针对IT-CHB患者进行治疗的原因进行了深度的阐述。

 

作者认为，AASLD 指南之所以不推荐IT-CHB患者治疗，是基于4个假设，但研究表明，这些假设可能并不正确，并对其进行了详细说明。

 

假设1，ALT正常、病毒载量高的CHB患者，肝脏健康且没有炎症。

 

对于这个假设，作者认为ALT正常并不意味着肝脏是健康的。几项研究^[7-9]显示，ALT正常、高病毒载量的CHB患者肝脏炎症情况存在差异，这可能会导致其临床结局不同。

如表1所示，ALT水平持续正常的慢性乙肝病毒感染者中有相当一部分(20%)存在潜在的肝脏炎症。因此，IT-CHB患者需要进行肝脏活检，以明确排除潜在的肝脏炎症或纤维化，即使是那些持续ALT正常的患者也是如此。然而，定期进行肝活检以确定是否存在肝脏炎症是不切实际的。

 

最近的一些免疫学研究同样支持这样的观点，即IT-CHB患者可能没有T细胞耐受的免疫学特征。例如Kennedy研究团队^[11]就分析了不同年龄段的CHB患者的T细胞细胞因子谱、T细胞耗竭标志物的表达和HBV特异性T细胞反应。

 

研究结果显示，IT-CHB患者与免疫清除期CHB患者的T细胞因子谱没有差异。相较于年龄较大的患者，儿童和青年有更多的HBV特异性T细胞能够增殖和产生细胞因子。虽然这些结论因样本量小，尚不能下定论，但也足以引起我们的关注。

不同年龄特异性T细胞产生细胞因子的比例

因此，如果仅凭ALT正常来判断是否启动抗病毒治疗，很有可能让相当一部分患者错失了治疗的机会。

 

假设2，ALT正常的年轻CHB患者不会出现肝脏纤维化。

 

AASLD指南建议如果大于40岁，ALT正常、病毒载量高、肝活检显示坏死炎症或纤维化的成人也应进行抗病毒治疗。但这可能会减少对40岁以下、病毒载量高、ALT正常的成年人的关注，因为并不是所有的年轻人都是IT-CHB患者。

 

对CHB自然史的评估显示，IT-CHB转换为免疫清除期，大多是在他们生命的第三个10年，且有相当一部分（22.5%-34%）IT-CHB患者存在肝纤维化（>F2）(见表1)。这些结果表明，患者可能在更早时，或者在免疫耐受期就已经开始了纤维化的进展。

 

同时，作者认为对IT-CHB患者进行早期的抗病毒治疗，可以增加整体的治疗疗效，并可能降低患肝硬化和肝硬化相关并发症的风险。

 

假设3，IT-CHB是疾病的起始阶段，不会进展为肝细胞癌（HCC）。

 

这也是作者认为最值得怀疑的假设。中国台湾对围产期感染HBV的患者进行的一项大规模研究显示^[12]，在30岁时，HCC的发生就已经急剧上升。众所周知，围产期感染HBV的特点是延长了免疫耐受期。事实上，CHB患者可早在30岁就会发生HCC，表明HCC的癌变过程始于IT-CHB阶段。

 

巧的是，近期的分子研究^[13]也支持了这一观点，Mason等人证明了，IT-CHB患者中存在表观遗传学改变的肝细胞克隆，此外研究还显示了IT-CHB患者和免疫清除期患者的HBV DNA整合率和克隆性肝细胞扩大率相似，提示IT-CHB 并非是一个良性阶段，并且可能进展为HCC。

IT-CHB患者的分子和免疫学特征^[6]

假设4，IT-CHB患者的治疗疗效欠佳，还可能导致耐药的出现。

 

作者认为，在IT-CHB患者中，通过抗病毒治疗，降低HBV DNA载量可降低HCC的发生风险。用恩替卡韦和替诺福韦等一线核苷（酸）类似物（NA）药物，产生耐药的风险非常低。

 

综上所述，作者认为在世界范围内，CHB的治疗覆盖率很低，这在一定程度上是由于限制性的治疗建议所导致，同时，作者也表示IT-CHB患者应考虑进行抗病毒治疗，以提高全球CHB的总体治疗率、降低进展为肝硬化和HCC的风险。

仍有不少问题尚待商榷

接下来，让我们一起来看看第二个研究。

2020年4月，中国香港陈力元教授在Journal of Gastroenterology上发表的一篇文章^[14]，也对IT-CHB患者是否应考虑进行抗病毒治疗这一问题进行了讨论。

作者认为，在以往的研究中许多患者都被错误地归类为免疫耐受期，事实上“定义免疫耐受期”是一个挑战。这是因为利用生物标志物完善免疫耐受期的定义，需包括ALT正常值范围、HBV DNA水平、HBsAg水平，以及肝活检和非侵入性检查。

各指南对CHB免疫耐受期的概述

关于以上完善免疫耐受期定义的指标，作者表示还需要注意以下几点：①处于免疫耐受期的CHB患者，出现ALT升高需考虑脂肪肝的影响（脂肪肝在亚洲的发病率约为29.6%^[15]），免疫清除期的患者可能在某一时间段出现ALT正常，因此，不能仅用ALT水平来界定IT-CHB；②HBeAg阳性的CHB患者，ALT正常，当HBV DNA<10⁷IU/mL时，需怀疑是不是真正地处于免疫耐受期，是否有可能进入免疫清除期；③HBsAg用于界定IT-CHB尚无明确的界值；④肝活检和非侵入性检查有助于判断IT-CHB，但各大指南对于IT-CHB的年龄界值尚不明确。

除此之外，关于治疗，作者提及IT-CHB患者接受抗病毒治疗将会是长期过程，随着药物价格的下降，研究表明IT-CHB接受抗病毒治疗是经济有效的。但是，现有的IT-CHB患者接受抗病毒治疗的研究，都缺乏长期临床结果的数据。作者认为还需要进一步开展更大规模的研究，以评估IT-CHB患者的预后，以及对抗病毒治疗的需求。

最后，我们再来看下第三篇研究，今年5月，由美国Anna S. Lok教授发表在Clinical Gastroenterology and Hepatology的一篇文章^[16]，列举了支持IT-CHB接受抗病毒治疗，以及反对者的观点以及支持性研究数据。

作者表示，现有的数据支持将治疗适应症扩大为有组织学证据的、已经>40岁的IT-CHB患者，但对于其他IT-CHB患者尚无足够的数据以支持抗病毒治疗。同时，作者也指出，当出现通过有效疗程即可获得高HBsAg清除率的治疗方案时，HBV治疗适应症可以更加宽松。

纵观这三篇文章，我们会发现，无论是否支持IT-CHB在现阶段接受抗病毒治疗，作者们都非常强调抗病毒治疗对于CHB管理的重要地位，并一致认为CHB患者进行抗病毒治疗可延缓疾病进展，改善生存时间和生活质量。

同时，这些作者也都支持部分IT-CHB患者，特别是有组织学明显炎症和/或纤维化的患者、年龄较大的患者，应及时进行抗病毒治疗。

此外，吉利德中国肝炎云论坛在6月9日也邀请到任红教授、窦晓光教授和江建宁教授，就这一主题展开讨论，各位教授分别阐述了各自的观点。

如今，CHB的治愈之路仍充满挑战，相信随着药物使用经验的不断累积、研究数据的发布、以及乙肝新药研发的进展，这个议题会不断在临床中进行辩论。但就现阶段而言，我们应正确评价ALT正常与肝脏炎症和纤维化的关系，并针对不同病情进行个体化的治疗策略，以及探索更合适的治疗方案。

参考文献：

[1]王贵强,段钟平.慢性乙型肝炎防治指南(2019年版)[J].肝脏,2019, 24(12): 1335-1356.

[2]Dudley F J, Scheuer P J, Sherlock S.Natural history of hepatitis-associated antigen-positive chronic liverdisease[J]. The Lancet, 1972, 300(7792): 1388-1393.

[3] Yim H J, Lok A S F. Natural historyof chronic hepatitis B virus infection: what we knew in 1981 and what we knowin 2005[J]. Hepatology, 2006, 43(S1): S173-S181.

[4]Terrault N A, Lok A S F, McMahon B J,et al. Update on prevention, diagnosis, and treatment of chronic hepatitis B:AASLD 2018 hepatitis B guidance[J]. Hepatology, 2018, 67(4): 1560-1599. 

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[6] Klair J S, Vancura J, Murali A R.PRO: Patients With Chronic Hepatitis B in Immune‐Tolerant Phase Should Be Treated[J].Clinical Liver Disease, 2020, 15(1): 21.

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[10] Sarin S K, Kumar M, Lau G K, et al.Asian-Pacific clinical practice guidelines on the management of hepatitis B: a2015 update[J]. Hepatology international, 2016, 10(1): 1-98.

[11]Kennedy P T F, Sandalova E, Jo J, etal. Preserved T-cell function in children and young adults with immune-tolerantchronic hepatitis B[J]. Gastroenterology, 2012, 143(3): 637-645.

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[16] Jeng W J, Lok A S. Should treatmentindications for chronic hepatitis B be expanded?[J]. Clinical Gastroenterologyand Hepatology, 2020.

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