重型颅脑损伤治疗的共识管理方案

引言

虽然没有正式统计，但可以合理假设全球绝大多数重型颅脑损伤（sTBI）患者在神经创伤专业医师缺乏的和资源有限的医疗中心接受治疗时没有颅内压（ICP）监测。即使在医疗资源丰富的国家，23-89%的病例似乎是在没有监测的情况下管理的。不幸的是，目前缺乏文献指导无ICP监测的sTBI管理。尽管高收入国家 (HIC) 的医疗资源更丰富，但非专科、非学术中心的常规 sTBI 管理团队对神经创伤认识有限（私人执业神经外科医生和普通重症医师/创伤学家）。然而，相关文献几乎是完全不平衡的，大多数研究来自拥有非常专业资源的神经创伤中心。结果是中低收入国家（LMICs）的医生几乎没有循证指南来帮助他们管理sTBI。此外，在未来的随机试验中，不能回避或推迟关于如何在这些环境中管理 sTBI的研究。

对于在没有监测 ICP 的情况下进行管理的患者，南美的颅内压治疗 (BEST:TRIP) 试验提供了唯一经过测试的管理方案，其中针对未监测ICP患者的治疗算法（即ICE协议）是根据三位临床机构研究人员和一项已发表但未经测试的护理途径的综合经验制定的。因为 BEST:TRIP 试验发现采用 ICE方案与ICP监测下管理，两组患者预后显著差异 ，而且ICE 方案似乎有效，尽管它的效率低于 ICP 监测方案。这种低效率的可能原因是疑似颅内高压 (SICH) 的固定最短治疗时间以及缺乏对治疗升级或降级的决策支持 . 改进ICE方案可能会提高其效率，并进一步优化结局。

改良ICE方案（即CREVICE方案）相比原方案的有效性（R01 NS080648）。2015年11月，在阿根廷布宜诺斯艾利斯举行了会议。给出了最终的CREV-ICE方案。

必须强调的是，这种协商一致的目的不是取代而是补充经验证据。针对某些领域缺乏指导性文献的情况，本研究提供了一组'街边咨询'，这些咨询是基于在此类条件下对sTBI管理有经验的神经创伤从业者的一组共享经验而产生的。与任何协商一样，它没有任何必须需要遵循的任务。本方案的目标受众是在ICP监测不是管理方法一部分的环境中治疗sTBI的医生，当缺乏已发表的证据时，他们可能会重视一些管理建议，而不是单个同事或谷歌搜索。

方法

运用Delphi方法进行共识建立。共识工作组（CWG）由43名重症监护医师和神经外科医生组成，他们在无ICP监测的情况下管理sTBI方面具有丰富经验。

会议前基于网络的投票周期确定了讨论主题和一些基本的投票相关问题。实际会议发生在2015年11月。表1列出了所涉及的主题。会议采用了匿名电子投票。除非特殊情况，否则投票周期被限制为三轮，其间穿插讨论。只有在获得80%的赞同的情况下，一个要素才构成最后方案的一部分。我们利用小组会议来解决复杂的问题，整个CWG对小组建议进行修改和投票表决。

一个特殊的小组会议（治疗-减量练习）讨论了如何在常见的非恶化患者类别中进行逐渐减量治疗。4组分别根据临床、影像学和损伤进展参数的特定组合，对其中断正在进行的SICH治疗的可能性进行了评级（表2）。他们使用交通灯评级方案对这些倾向进行评级，绿色表示逐渐减少，红色表示反对，黄色表示谨慎/不确定。各个小组的建议被合并起来，整个CBG小组完善并批准了这一综合建议。所有建议均逐字纳入最终方案，并由所有投票成员批准。Delphi共识建立的具体过程的详细信息包含在补充章节中。

结果

97%的投票参与者批准了最终方案。图1和图2显示了CREV-ICE方案。方案的详细描述见补充章节。创建该算法时特别关注的三个方面包括治疗启动、治疗升级和治疗减量。

图1. 疑似颅内高压(SICH)治疗的CREVICE方案的治疗决策、治疗药物的选择和对治疗升级需求的评估所涉及的各个步骤。“神经恶化”的定义见右上方的方框。开始治疗SICH的指征在左下方的方框中。右下方的方框中包含推荐的治疗药物及其治疗级别。详见正文和补充部分。

图2. CREVICE方案的疑似颅内高压(SICH)减量治疗。流程图代表了对患者进行评估时的各个步骤，这些步骤涉及决定开始逐步减量正在进行的SICH治疗。右上方的方框中显示了用于清除损伤病灶后的改良Marshall CT分级。右下方的SICH治疗决策支持矩阵代表了共识中四个亚组的决策建议，根据患者的最新CT扫描Marshall分级和临床体征(患者的GCS运动评分和瞳孔检查)区分亚组，从而考虑减量患者正在进行的颅内压（ICP）干预措施。评估在第一个24小时进行，然后在约48和72小时进行，然后在>72小时进行。使用红绿灯类比来解释关于是否开始减量治疗的建议：

绿色:建议开始减量治疗。

红色:建议不要减量治疗。

黄色:这代表中间状态，可以考虑减量治疗，但谨慎处理。

治疗医师可以选择开始减量治疗，也可以选择暂时不减量，也可以选择获得更多的信息来帮助做出决定。对“黄色”分类的患者做出开始逐渐减量治疗的决定时，应密切观察该决定是否成功。

除图1中的初始治疗和降阶梯治疗外，其他方面还包括：

CWG设定了初始治疗和神经系统和全身异常的稳定后的平均动脉压（MAP）目标。初始目标为90 mm Hg。MAP升高治疗逐渐减量期间的目标值为80 mm Hg（见补充章节D.1）。E.2、K.1-2节）。

CWG修改了ICE方案CT成像时间表。如果在损伤后4小时内获得初始CT，则在接下来的12小时内需要进行第二次CT。在所有情况下，建议在损伤后24小时和72小时进行随访CT成像，并根据临床情况或辅助决策的需要进行。(Fig. 1）

CWG修改了马歇尔CT分类方案的使用。在新的方案下，肿块病灶清除后进行的任何CT扫描的分类包括马歇尔分类：（1）手术清除（即，疏散肿块病变[EML]），以及（2）独立于既往手术解释的术后CT图像的附加描述。例如，术后扫描显示脑池受压/缺失，中线移位≤5 mm，且无＞25 cc的高密度或混合密度病变，应被指定为EML/DI III。逐渐减量治疗的决策方案使用这些改良的马歇尔评分。(见图2）。

讨论

本共识编写项目组织了一批具有丰富临床经验的神经创伤专科医生，通过Delphi法为缺乏侵入性ICP监测情况下重型TBI患者的管理提出了一种较为全面的临床管理路径。该临床路径与多个中低收入国家中临床决策的实际情况相符，这也是最终方案取得了绝大多数（97%）专家的认可的原因。

对于如何在资源有限，缺乏ICP监测的情况下救治重型TBI患者，可供参考的临床数据很少。然而，临床实践中在条件有限的情况下救治重型TBI患者是一种很常见的情况，尤其是在中低收入国家中。在将来有必要开展相关的随机对照试验以为临床管理提供依据。但目前并不能搁置或回避这一临床问题直到有高质量的证据。为此，我们编写了本共识，为资源有限环境下重型TBI患者的救治提供了重要的指导意见。

对于无ICP监测条件下重型TBI患者的诊治，在无相关指南的情况下，BEST:TRIP试验中三位主要研究者提出了一种基于影像学和临床检查（ICE）的方案。BEST:TRIP试验结果显示这种ICE方案相当有效，但它也有许多有待商榷之处。后续对试验中每个病人病程的二次分析显示：该ICE方案存在许多过度简化、不全面、空缺或矛盾之处。另外，BEST:TRIP试验虽然只有一个ICE方案，但具体的临床管理还是存在许多不同。那么，这种不同是有理念支撑，还是仅仅是医疗实践本身的不同呢？如果是后者，那么有了共识后，通过学习、培训能够很快转变；但如果存在理念不同，那么共识推行的难度就会比较大。鉴于最终方案取得了大多数专家支持，可以认为尽管缺乏决定性的证据，而且专家们来自不同的国家和医疗机构，但是他们的理念和临床经验还是非常接近的。这可能也与BEST:TRIP试验ICE方案有效有关。

虽然BEST:TRIP试验中ICE方案组和ICP监测组的预后无显著差异，但是ICE方案组所接受降颅压治疗数比ICP监测组高50%，在ICU内接受降颅压治疗的时间要长1.4天。一个可能的原因是ICE方案组既无ICP监测，又无升级或减少降颅压治疗强度的方案，多只是按固定的疗程（6天）进行降颅压治疗。我们希望在原来方案的基础上增加判断可疑颅内高压的严重程度和灵活地调整降颅压治疗强度的内容。这需要详细地记录治疗信息，确定合适的决策时间点，为临床决策提供支撑，从而最终实现针对性、个体化的治疗，并为未来的进一步分析和改进拿出不同的算法要素。

表1是本工作的计划纲要。首先，优化了ICE方案。其次，提出了一些新概念。

开始治疗或提高治疗强度

如果有进行ICP监测的条件，如何根据患者早期临床和影像学表现判断是否存在颅内高压及其严重程度，继而决定是否需要置入ICP监测设备？目前对此尚无高质量的证据。如果不进行ICP监测，怀疑有颅内高压时是否要开始降颅压？目前相关数据十分缺乏。已有研究主要针对有ICP监测时TBI的管理，这类研究是否可以作为无ICP监测时TBI管理的依据，还不能下定论。在没有ICP监测的情况下，如果怀疑有颅内高压，进行降颅压治疗前需要权衡过度治疗和放任颅高压的风险。在这一方面，BEST:TRIP试验不能提供参考，因为ICE方案没有写明开始降颅压治疗的指征。由于缺乏直接相关的证据，本共识中开始可疑颅内高压治疗的建议完全基于专家意见。但理论上，依靠参与共识编写专家们丰富的临床经验和有ICP监测患者的临床数据，本共识的可靠性还是有保证的。后续可以再分析接受本共识方案患者的预后以验证本方案的有效性。

对可疑颅内高压启动降颅压治疗最有力的指征是CT异常。而对单一临床表现，如瞳孔异常，能否作为主要指征（major criterion，意为只要符合这一个指征就可以开始降颅压治疗），目前学界众说纷纭，莫衷一是。参加本次共识编写的专家大多同意：如果存在双侧瞳孔不等大，但瞳孔反应性较好，且CT阴性，尚不必马上开始降颅压治疗。所以这些表现被归于次要指征，即还需要其它指征支持才能启动治疗。此外，医生的临床决断也是一个重要的指征。

在缺乏ICP数据的情况下，多次CT检查对合理的临床决策至关重要。但许多中低收入国家中，CT检查不得不考虑患者的经济条件。通过给CT检查设置一个最低程度的限制，或许能够减少创伤中心滥用CT，尽可能使CT检查有意义、有价值。

为实现根据疾病严重程度调整降颅压治疗的强度，专家组推荐先采用一种药物治疗，即高渗疗法，再依照特定的指征增加降颅压治疗的强度。如果后续影像学检查显示病情恶化或未改善，或一开始对干预措施没有反应，那么应该考虑增加降颅压治疗的强度，例如增加其它药物干预。另外，专家组认为不应为高渗疗法设置疗程最短持续时间，疗程应当根据临床增加/减小治疗强度的需要灵活地进行调整。

其中，增加治疗强度的具体指征很关键。专家组提出3点：①神经功能恶化；②CT显示病情未好转或恶化；③对初始治疗无反应。CT表现恶化需要干预很容易理解，CT表现未好转和对初始治疗无反应也应该考虑增加治疗强度，这是因为患者状态持续处于不理想的状态也是一种治疗失败。神经功能恶化很可能是出现了严重的颅内高压。所以专家组认为ICE方案中GCS运动评分降低1点即需考虑增加降颅压治疗强度，同时应将脑疝引起的全身体征（如Cushing三联征）加入方案。另外，一旦出现神经功能恶化，在改变长期管理的基础上，还要考虑临时的紧急处置。

为指导降颅压治疗（ICE方案中未提及），根据风险：获益比将各种降颅压措施分为三级。第一级（Tier 1）是安全性最高的措施，第二级风险：获益比中等，第三级风险最高。一般情况下首选较低级别的措施，但如有明确指征，可以直接选择高级的措施，例如Marshall DI IV级（中线移位大于5 mm）患者可以直接进行去骨瓣减压。同一个层级内，措施的优先级不分先后；升至下一层级前，没有必要穷尽所有当前层级的治疗手段。

本共识推荐高渗疗法为首选降颅压措施。专家组更倾向于高渗盐水而非甘露醇（82.5%）。需要注意的是，因为许多中低收入国家医院不能直接测定血清渗透压，所以是否能跟踪血清钠水平是使用高渗盐水前需考虑的一个因素。

专家组建议避免使用某些措施，包括长期的预防性抗癫痫治疗、糖皮质激素和过强的过度通气。慎用腰椎穿刺脑脊液（CSF）引流，如果需要CSF引流，最好通过脑室引流管。最后，在这种情况下使用利尿剂和持续甘露醇输注弊大于利。

无ICP监测情况下，治疗措施的风险与获益与有ICP监测时不同。如果没有ICP监测，有时不能及时识别治疗措施带来的副作用，也不能确认治疗效果，这种情况下医生就倾向于不使用风险大的治疗措施，例如PaCO2低于30 mm Hg的过度通气。再例如神经肌肉阻滞，在无ICP监测的情况下，又影响神经功能检查，那么就很难判断患者的病情变化，这就抵消了其可能带来的获益。

降低降颅压治疗强度

对有ICP监测和无ICP监测的TBI患者降低降颅压治疗强度的时机、方法和指征，目前的研究都不多。有ICP监测时，ICP在什么水平，并维持稳定多长时间可以降低治疗强度？目前争议不断。没有ICP监测时，临床决策是基于临床和影像学指征。由于缺乏循证依据，专家组认为参考经验丰富的医生在相似情景下的决策倾向可能有益于临床决策。通过专家讨论，我们提出了表2，根据临床和影像学表现稳定时的状态来判断是否可以降低降颅压治疗的强度。表中我们应用红绿灯“红黄绿”的经典配色来显示降低降颅压强度的风险，以便理解。

但需要强调的是，这种方法只能体现某一时间点患者的状态，而不能体现整个病程中患者病情的变化。而且该方法只适用于患者临床和影像学表现稳定或好转的情况，患者病情恶化时不能使用。另外，若要使用该方法，需要比原ICE方案更频繁地进行CT检查。该方法也为后续的细化研究提供了框架。最后，该方法只能提供参考，任何情况下都不能强制医生的临床决策。

其它方面

面对中度颅内高压，专家组成员建议保持一定的初始MAP以保证脑灌注压（CPP）。以往研究报道，CPP维持在70 mm Hg及以下有害。专家组认为初始MAP阈值为90 mm Hg。如果患者没有低血压的风险，或者没有颅内高压或颅内高压缓解，可以稍微减少升压扩容的强度，将MAP维持在80 mm Hg即可。

如果没有ICP监测，那么CT对可疑颅内高压的评估就显得非常重要了。Marshall CT分级在一定程度上可以反映弥漫性颅脑损伤中颅内高压的程度。我们认为Marshall CT V级（evacuated mass lesions占位清除后，EML）与其他分级不协调，没有反映颅内压的情况。为此，专家组改动了Marshall CT分级，将V级分为EML/D1~4级（图2），从而实现利用既有工具评估术后可疑颅内高压。该方法能否有效地判断ICP，还需要在有ICP监测的情况下进行验证。目前还没有权威指南/共识提出根据不同的分级采取不同治疗的流程，但在实践中决定降颅压治疗强度时，常常考虑其CT表现的严重程度。

一些专家组成员认为：美国外科医师学会创伤委员会推荐的血红蛋白阈值——7g/dL对不能监测脑氧的TBI病人太低了。但是，本次讨论也没有提出一个能取得80%专家同意的阈值。所以，本共识最终的建议是7g/dL，但临床医生可以选择更高的阈值。

说明

本方案的目标受众是需要在无ICP监测条件下治疗重型颅脑创伤的医生。本指南特别适用于诊治sTBI经验不足的医生，他们最需要指导。但需要注意的是，本方案并不是有ICP监测时的一种替代方案。

本共识主要基于43位专家的意见，他们都是有丰富的处理无ICP监测下sTBI患者经验的重症医学和神经外科医生。对于无ICP监测下ICP的调节，无论是大体上的初始处理办法，还是某种药物的相对或绝对疗效，相关的研究都很少。本共识只是汇总了多位专家的意见，给出的建议并未经过严格验证。但相比咨询身边的同事或通过互联网查询，它要更加明确和可靠。实际的益处、副作用和风险是未知的，强烈建议对个别步骤以及总体方案的效果进行密切的临床监测。对于任何病例，本方案都无强制使用的立场。一旦观察到不良影响，我们也支持修改或停止使用本方案。不一定要全盘接受本方案，临床医生可以只接受其中认为有益的一部分，或在本方案的基础上因地制宜地进行修改，或仅作为参考。

虽然经验不等于证据，但从丰富的经验中我们或许能得到一点智慧。而个人或单个医疗团队的智慧受到许多混杂因素的影响：个人的、环境的以及其它随机、偶然因素的影响。如果我们把多个这样的个人或团队召集起来，通过Delphi法得出共识，或许能够总结出他们“智慧”的共性，而减小各自特质的干扰，从而得出一个较为普适的方法。虽然我们无法确保这种方法一定有效，也无法衡量它是否有效，但在缺乏高质量证据和存在强烈临床需要的情况下，在一开始用这种方法得出一个临床路径是合理的，后续可以再在此基础上调整和完善。验证CREVICE方案有效性和安全性的试验正在进行中（R01-NS080648）。