恙虫病合并中枢神经系统感染的临床表现缺乏特异性，对于不明原因发热的中枢神经系统感染患者，若出现皮疹、肝功能异常等多系统受累，特别是在恙虫病流行季节，有农田劳作史或郊外活动史，均应考虑恙虫病的可能。
恙虫病又称丛林斑疹伤寒，是一种由恙虫病立克次体引起的急性传染性疾病，其特征是叮咬部位焦痂、高热、淋巴结肿大、皮疹、多系统受累等，对多西环素高度敏感。目前，全球有超过10亿人面临感染恙虫病的风险，且每年新发病例约100万例，主要发生于以东南亚、澳大利亚北部和环亚太地区为主的“恙虫病三角”地区[1]。既往我国恙虫病多在南方流行，近年来由于农业活动导致各地恙虫病报道逐渐增多[2]。恙虫病患者病情轻重不一，临床表现多样，极易漏诊、误诊，治疗后病死率仍为1.4%[3]，而未经治疗的患者增至6%[4]，若合并中枢神经系统感染，病死率高达14%[5]。韩国恙虫病住院患者中约10% 合并中枢神经系统感染[6]，而在印度等恙虫病流行地区可达25%[7]。因此，对恙虫病合并中枢神经系统感染的早期识别和及时治疗十分关键。2021年10-11月天津市环湖医院诊断与治疗4例恙虫病合并中枢神经系统感染患者，现总结如下。
临床资料
例1
男性，57岁。因头痛8天，2021年10月13日入院。患者10天前于河边垂钓次日发现阴囊部位“粉刺”，自行以过氧化氢涂抹患处，“粉刺”破溃后逐渐形成焦痂；8天前突发头痛，以右侧额部胀痛为主，迅速扩展至全头部钝痛，伴恶心、纳差，无发热、皮疹，自行服用阿莫西林0.50 g/次、3次/d治疗5天，症状进行性加重，遂于2021年10月11日至我院急诊就诊。既往史、个人史及家族史均无特殊。急诊查体：颈项强直，双侧颈部、腋下、腹股沟区可扪及多个肿大淋巴结，阴囊处可见大小0.70 cm × 0.50 cm的愈合后焦痂。影像学检查：头部MRI未见明显异常。胸部CT显示双肺纹理增多，双肺下叶索条影，考虑慢性炎症。实验室检查：肝功能白蛋白（ALB）35.10 g/L（40~55 g/L）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）142 U/L（10~60 U/L）、丙氨酸转氨酶（ALT）160 U/L（9~50 U/L）、天冬氨酸转氨酶（AST）130 U/L（15~40 U/L），心肌酶谱乳酸脱氢酶（LDH）633 U/L（120~250 U/L）；凝血功能纤维蛋白原（FIB）4.32 g/L（2~4 g/L）。腰椎穿刺脑脊液呈无色、透明，压力为330 mm H2O，白细胞计数为8 × 106/L[（0~8）× 106/L]，蛋白定量1000 mg/L（150~450 mg/L），免疫球蛋白IgG 108 mg/L（0.10~34 mg/L）、IgA 25.30 mg/L（0.10~5 mg/L）、IgM 28.80 mg/L（0~1.39 mg/L），脑脊液抗酸染色、墨汁染色、革兰染色均呈阴性。临床拟诊脑炎，遂收入院。入院后进一步完善颈部淋巴结活检，结果显示：免疫表型提示淋巴滤泡相对萎缩，T淋巴细胞区增生活跃伴组织细胞样细胞增生。脑电图未见明显异常。头部MRV未见明显异常。基因检测：采集肘静脉血8 ml，脑脊液3 ml，采用宏基因组第二代测序技术（mNGS）检出恙虫病立克次体，血液中检出序列数为13条（图 1a），脑脊液中检出4条（图 1b）。经天津市传染病医院会诊，最终明确诊断恙虫病脑炎。予四环素0.50 g/次、4次/d口服10天，头痛症状缓解，复查脑脊液各项指标均降至正常值范围。患者共住院12天，出院时头痛症状减轻。出院后1个月随访，痊愈。
例2
女性，65岁，农民。主诉胸部皮疹10天，高热、乏力进行性加重3天，意识不清4小时，于2021年10月21日至我院急诊就诊。患者10天前田间劳作后出现胸部皮疹，自觉“皮肤过敏”，未予处理；3天前突发高热，体温最高达39.2 ℃，伴全身乏力，精神差，自行服用“感冒药”（具体用药不详），症状无好转；4小时前突发意识不清伴言语错乱。既往有高血压、冠心病病史，个人史及家族史无特殊。急诊查体：体温39.5 ℃，谵妄、躁动，查体不配合，球结膜充血，构音障碍，颈项强直，胸部及腹部可见散在粟粒状斑丘疹，左侧腹股沟可见大小1.50 cm × 0.80 cm的黑色焦痂（图 2）并淋巴结肿大。影像学检查：头部MRI显示，双侧枕叶部分脑沟内FLAIR成像呈线样稍高信号影（图 3）。胸部CT显示右肺下叶炎症伴胸腔积液。实验室检查：血常规白细胞计数10.73 × 109/L[（3.50~9.50）× 109/L]、中性粒细胞比例83.50%（40%~75%），肝功能ALB 32.40 g/L、GGT 251 U/L、ALT 80 U/L、AST 90 U/L，降钙素原（PCT）1.20 ng/ml（0~0.046 ng/ml）；腰椎穿刺脑脊液浑浊、呈橘粉色（考虑穿刺伤），压力230 mm H2O，白细胞计数240 × 106/L，蛋白定量1510 mg/L，乳酸4.10 mmol/L（0.60~2.20 mmol/L），ALB 848 mg/L（0~350 mg/L），免疫球蛋白IgG 212 mg/L、IgA 85.70 mg/L、IgM 56.60 mg/L，脑脊液抗酸染色、墨汁染色、革兰染色均呈阴性。基因检测：采集脑脊液3 ml行mNGS测序，检出恙虫病立克次体序列数为13条（图 4）。明确诊断恙虫病脑炎，遂转入天津市传染病医院，予多西环素100 mg/次、2次/d口服及对症支持治疗10天，病情好转出院。出院后1个月随访，痊愈。
例3
女性，53岁，农民。因周身皮疹9天，发热、头痛6天，言语错乱3天，于2021年11月2日入院。患者9天前田间劳作后出现面部及四肢皮疹，未予重视；6天前突发高热，体温最高达38.2 ℃，伴额顶部胀痛，恶心、呕吐，精神差；3天前出现睡眠增多、言语错乱，无法分辨家人，于2021年10月31日至我院急诊就诊。既往有慢性胃炎、颈椎外伤手术史，个人史及家族史无特殊。急诊查体：嗜睡，查体不配合，球结膜充血，颈项强直，躯干及四肢散在红色斑丘疹，右侧腹股沟淋巴结肿大，右侧腘窝可见大小1.00 cm × 0.50 cm的焦痂。影像学检查：头部MRI未见明显异常。胸部CT显示双肺纹理增多。实验室检查：血常规白细胞计数10.25 × 109/L、红细胞计数3.46 × 1012/L[（3.80~5.10）× 1012/L]、血红蛋白105 g/L（115~150 g/L）、血小板计数113 × 109/L [（125~350）× 109/L]，肝功能检查ALB 34 g/L、GGT 75 U/L、ALT 48 U/L、AST 34 U/L；腰椎穿刺脑脊液无色、透明，压力330 mm H2O，白细胞计数180 × 106/L，蛋白定量1220 mg/L，乳酸2.30 mmol/L，ALB水平为737 mg/L，免疫球蛋白IgG 150 mg/L、IgA 30.50 mg/L、IgM 49.50 mg/L，脑脊液抗酸染色、墨汁染色、革兰染色均呈阴性。临床拟诊脑炎，遂收入院。入院后完善基因检测，采集脑脊液3 ml行mNGS测序，检出恙虫病立克次体序列数6条（图 5）。经天津市传染病医院会诊，最终明确诊断恙虫病脑炎，予阿奇霉素0. 50 g/d口服治疗4天，患者自觉症状改善后出院，出院后继续服药1天。出院后1个月随访，痊愈。
例4
女性，48岁。主诉发热、头痛5天，于2021年11月2日至我院急诊就诊。患者7天前接触杂草时自觉右侧腋窝被一昆虫叮咬，未予重视；5天前突发高热，体温39~40 ℃，伴额顶部剧烈炸裂样疼痛，周身皮疹，恶心、呕吐，外院诊断为恙虫病，予四环素0.50 g/次、4次/d口服，体温恢复正常，但仍呈炸裂样头痛，伴记忆力下降、反应迟钝，同时存在恐惧感、惧黑，为求进一步诊断与治疗，转至我院急诊。既往史、个人史及家族史均无特殊。急诊查体：体温36.5 ℃，颌下淋巴结肿大，右侧腋窝可见大小1.20 cm × 0.50 cm的焦痂，颈项强直。实验室检查无明显异常。影像学检查：头部MRI未见明显异常。胸部CT显示双肺纹理增多。请天津市传染病医院会诊，明确诊断恙虫病脑炎，建议完善脑脊液mNGS测序，患者拒绝，继续服用四环素（剂量同前）2周后（11月16日）电话随访，症状完全缓解。
讨论
恙虫病系恙虫病立克次体引起的感染性疾病，主要经恙螨幼虫传播，属人畜共患病。全球化发展使恙虫病从流行地区传播至非流行地区，并进化、产生出具有抗原多样性的新菌株。恙虫病的感染存在明显季节性，我国以7-8月和10-11月多见[8]，与该期间恙螨及鼠繁殖密度增加有关。恙螨叮咬后，恙虫病立克次体进入机体，通过巨噬细胞的吞噬作用进入细胞，酸化过程中脱离吞噬体，在胞质内以二分裂方式增殖，最后通过出芽方式脱离吞噬细胞并获得部分宿主细胞膜[9]，从而进一步感染邻近细胞；同时，通过血液循环和淋巴循环途径扩散至多器官，导致器官特异性炎症反应、组织损伤和多器官衰竭。内皮细胞也是恙虫病立克次体的重要靶点，有学者发现，疾病严重程度和病死率与内皮细胞和巨噬细胞标志物增加有关[10]。还有学者认为，恙虫病致病机制与体液免疫和细胞免疫有关[11]，但尚未完全阐明。
恙螨叮咬部位可出现焦痂，随后出现高热、皮疹和非特异性流行性感冒样症状[12]，潜伏期为6~20天，通常于发病后第2周出现严重并发症[13]。近年来，随着恙虫病发病率增加，合并中枢神经系统感染的报道逐渐增多，如脑膜炎或脑炎[6]、急性脑炎综合征[14-15]等，导致病死率增加。研究显示，抗生素应用延迟与重要脏器功能衰竭，如血氧饱和度下降、肾功能衰竭、严重黄疸、脑病（P = 0.046）及住院时间延长（P = 0.014）呈正相关[16]。因此，应尽早识别恙虫病合并中枢神经系统感染并及时治疗。恙虫病合并中枢神经系统感染主要见于严重病例[17]，通常发生于发病后10天，主要为脑膜炎、脑膜脑炎、脑病、脊髓炎、急性播散性脑脊髓炎等[18]，临床主要表现为发热、精神错乱、头痛、呕吐、局灶性神经功能缺损、癫痫发作等[15]。一项纳入230例儿童恙虫病脑炎患者的研究显示，平均发热6天后出现中枢神经系统症状[15]。本组4例患者中3例有发热、皮疹症状，4例均于发病1周内出现头痛、恶心、呕吐等脑膜受累症状，提示疾病早期即累及中枢神经系统。与立克次体科中其他病原体相比，恙虫病立克次体更易侵袭脑膜，表现为脑膜脑炎[19-20]。病原体侵入脑膜后在血管内皮增殖，导致毛细血管、小动脉和微动脉出现血管炎症性病变[21-22]，脑膜和血管周围间隙可见组织细胞、淋巴细胞和浆细胞浸润，其浸润程度与炎症反应强度相一致[21]。
本组4例患者发病后迅速累及中枢神经系统，出现头痛和（或）精神症状，但对肝肾功能、心肺功能影响微弱，有3例患者GGT、ALT、AST轻度升高，例1甚至无发热及皮疹，仅表现为头痛，例4除中枢神经系统受累及淋巴结肿大外，余实验室指标均正常，增加临床诊断的难度；此时，焦痂的发现对于明确诊断至关重要，4例患者均于体表发现焦痂，结合发病前河边垂钓史、农田劳作史和杂草接触史而明确诊断。焦痂一般位于较隐蔽的部位如腋下、腘窝、腹股沟、阴囊、肛周等，提示对于原因不明的中枢神经系统感染病例，认真仔细的体格检查十分重要。恙虫病焦痂的出现率在不同人群中差异较大（7%~85.5%）[23-24]，无典型焦痂改变的患者诊断及治疗均相对延迟[25]，故亟待特异性较高的诊断标志物的支持。
恙虫病合并中枢神经系统感染的影像学表现缺乏特异性[19]，可无异常，也可表现为脑水肿、缺血性改变、胼胝体强化、脑室周围和脑深部白质T2WI或FLAIR成像高信号[26-27]。本组有3例患者影像学无明显异常，仅例2 FLAIR成像显示双侧枕叶部分脑沟内线样稍高信号影，考虑可能与软脑膜炎有关。脑脊液指标亦缺乏特异性，脑脊液检查结果类似病毒性或结核性脑膜炎改变[28]，增加临床诊断难度。本组有3例患者行腰椎穿刺脑脊液检查，均表现为颅内压增高，白细胞计数正常或轻度升高，蛋白定量不同程度升高，而葡萄糖和氯化物正常，类似病毒性脑膜炎改变。血清学指标主要依靠恙虫病立克次体IgM、IgG滴度，但抗体通常出现于感染后1~2周，故早期阳性率较低[9]。分子生物学检测包括聚合酶链反应（PCR）、重组酶聚合酶扩增（RPA）法、mNGS测序等，其中mNGS具有检测时间短（< 24小时）、敏感性和特异性较高等特点，可用于恙虫病以及各种罕见微生物感染的早期和精确诊断[29]；但mNGS测序价格昂贵，在农村及乡镇地区普及度较低。本组有3例患者因发现焦痂，迅速行脑脊液mNGS测序，早期明确诊断。
恙虫病具有发热、皮疹、淋巴结肿大、焦痂和多器官功能损害等特点，但对于非典型病例，应注意与登革热、斑疹伤寒、钩端螺旋体病等相鉴别。登革热同样具备毒血症状及皮疹等表现，但无焦痂，血清学可检出登革病毒抗体；斑疹伤寒与恙虫病同为立克次体感染性疾病，二者临床表现极为相似，鉴别诊断依靠血清学相应抗体检测或mNGS测序；钩端螺旋体病无焦痂及皮疹表现，发病前通常有污水接触史，血液、脑脊液或尿液中分离出钩端螺旋体可资鉴别。如果合并中枢神经系统症状，应注意与病毒性脑炎、化脓性脑膜炎和结核性脑膜炎等疾病相鉴别。病毒性脑炎主要表现为中枢神经系统受累症状与体征，一般无全身多脏器受累表现；化脓性脑膜炎脑脊液呈明显炎症性改变，白细胞计数显著增加可资鉴别；结核性脑膜炎有全身结核中毒症状和其他部位结核分枝杆菌感染证据，结合脑脊液结核分枝杆菌抗酸染色、血清结核分枝杆菌抗体检测等有助于鉴别诊断。此外，完善血清和脑脊液mNGS测序，有助于上述疾病的快速鉴别。
恙虫病立克次体为细胞内寄生菌，故治疗上应选择可通过细胞膜的抗菌药物。常用抗生素包括大环内酯类（罗红霉素、克拉霉素、阿奇霉素）、四环素类（四环素、多西环素）和氯霉素类（氯霉素）。患者多于治疗后24小时体温恢复正常。多西环素和阿奇霉素的疗效较为显著[30]，对于多西环素治疗效果欠佳的脑膜脑炎患者，阿奇霉素更具优势[31]，且不良反应更少[32]；亦有证据显示利福平的有效性和安全性均较高[33]；儿童与妊娠期女性宜选择大环内酯类抗生素。应注意的是，氨基糖苷类（庆大霉素、依替米星）和β-内酰胺类（阿莫西林、头孢曲松）等临床常用抗生素对恙虫病的治疗效果有限[34]。
经常暴露于户外环境的职业群体，如军队、农民[35]以及经常户外玩耍、田间排便的儿童[15]均为恙虫病高危人群。本组有2例患者发病前有农田劳作史，1例有河边垂钓史，1例有杂草接触史。1989年天津市宝坻区曾发生过恙虫病流行[2]，此次1个月内先后有4例恙虫病患者，其中3例来自该区，需引起重视。在恙虫病高发季节，神经科医师应提高警惕，对于不明原因发热的中枢神经系统感染患者，如果出现皮疹、肝功能异常等多系统受累表现，尤其有农田劳作史或郊外活动史，无论是否出现焦痂，均应考虑恙虫病的可能，尽早完善脑脊液mNGS测序以明确诊断并及时治疗；而对于无经济条件行脑脊液mNGS测序的患者，可诊断性应用阿奇霉素或多西环素，如果治疗后48小时内体温下降，即治疗有效，否则须重新审视诊断的正确性[34]。
引用：王淑敏, 于长申, 左芝治, 于建楠, 乔清, 罗雷雷, 王巍, 吉祥, 赵文娟. 恙虫病合并中枢神经系统感染四例报道并文献复习[J]. 中国现代神经疾病杂志, 2022, 22(10): 903-909.
联系客服
