目标：
冷沉淀 (Cryo) 在创伤中有效性尚未得到很好确定；由于未考虑使用的凝血因子总量差异，Cryo 的益处在之前的研究中可能被高估。我们旨在评估同时使用 Cryo 与新鲜冰冻血浆 (FFP) 联合使用对出血性创伤患者的益处。
设计：
回顾性队列研究。
环境：
2015 年至 2019 年美国外科学院创伤质量改进计划数据库。
患者：
在到达医院后的前 4 小时内接受大于或等于 5 单位的包装红细胞和至少 1 单位的 FFP的患者被包括在内，并根据是否在到达医院的前 4 小时内使用 Cryo。
测量和主要结果：
使用倾向评分匹配分析将接受 Cryo 和 FFP治疗的患者与仅接受 FFP治疗的患者的结果进行比较。各组中给予的凝血因子的剂量是平衡的。主要结果是住院死亡率，次要结果是不良事件的发生率。共有 24,002 名患者（Cryo+FFP组：6,018 名；仅 FFP组：17,984 名）符合分析条件，其中 4,852 对倾向评分匹配。院内死亡率显著降低（Cryo+FFP组 1,959 例患者 [40.4%] 与 FFP单独组 2,142 例患者 [44.1%]；优势比 [OR]，0.86；95% CI，0.79-0.93）。冷冻+FFP组；不良事件的发生率未观察到显著差异（1,857 [38.3%] vs 1,875 [38.6%]；OR，1.02；95% CI，0.94-1.10）。
结论：
冷冻联合 FFP与出血创伤患者死亡率降低显著相关。未来的随机对照试验有必要证实这些结果。
前言
出血是严重创伤中早期死亡的主要原因。适当的输血策略对于出血性创伤患者的复苏至关重要。然而，关于什么是最佳输血策略仍然存在争议。尽管在止血复苏中补充凝血因子（包括纤维蛋白原）的重要性已得到充分认可，但由于支持使用凝血因子制剂有效性的临床证据很少，凝血因子浓缩物的使用尚未标准化。
冷沉淀 (Cryo) 是通过浓缩新鲜冷冻血浆 (FFP) 制备的，其中存在高浓度的凝血因子，包括纤维蛋白原和凝血因子 VIII、XIII 和血管性血友病因子 (VWF)。虽然 Cryo 最初是为治疗先天性凝血蛋白缺乏症患者而开发的，但最近，Cryo 主要用于治疗获得性凝血病的患者，这种情况在创伤患者中观察到。然而，支持在创伤中使用 Cryo 的临床证据很少。由于需要止血复苏的创伤患者通常会经历血管内容量的大量损失，因此在没有 Cryo 的情况下给予足够量 FFP足以替代凝血因子的损失。之前的一项小型随机对照试验证明Cryo 在出血性创伤患者中使用的可行性。此外，之前的一项回顾性队列研究表明，使用 Cryo 与降低死亡率之间存在显著关联。然而，由于之前的研究中凝血因子的总给药量不平衡，Cryo 的益处可能被凝血因子的给药总量高估。基于 Cryo 具有独立于所采用凝血因子总量的有利影响的假设，本研究旨在评估在出血创伤患者复苏期间早期使用 Cryo 和 FFP是否对结果产生有益影响，与仅 FFP相比，考虑到 FFP和 Cryo 中凝血因子的总量。
材料和方法
设计与设置
回顾性队列研究分析2015 年至 2019 年间从创伤质量改进计划 (TQIP) 数据库中提取的数据。TQIP数据库是美国外科学院创伤委员会国家创伤数据库的子集，该数据库存储 16 岁患者的信息经历过严重伤害（由大于或等于 3 的简略伤害量表 (AIS) 定义）并治疗医院的老年人或老年人。本研究符合 1964 年赫尔辛基宣言原则及其后来修正案。该研究符合河滨大学卫生系统-比较有效性和临床结果研究中心的机构研究委员会（批准号：1636962）。基于匿名患者数据的使用，免除每位患者知情同意的要求。本研究符合《加强流行病学观察性研究报告指南》（表1）。
研究人群
符合以下标准的患者被纳入研究：1) 直接从受伤现场运送的患者，2) 在入院 4 小时内接受大于或等于 5 个单位的浓缩红细胞 (PRBC) 的患者，以及 3)入院 4 小时内接受 1 个单位或更多FFP的患者。此外，年龄大于或等于 90 岁的患者、任何身体区域的 AIS= 6 定义为无法挽救的损伤的患者、到达急诊室 (ED) 时没有生命体征 (SOL) 的患者或缺少排除标准或结果中列出的变量在多重插补后也被排除。此外，我们排除了在到达 ED 的前 4 小时内接受超过 100 单位 PRBC、FFP、血小板或 Cryo 的患者，符合分析条件的患者分为 Cryo+FFP组和仅FFP组，根据是否在 ED 到达的前 4 小时内采用Cryo。
定义和结果
Cryo 与 FFP相比，Cryo 中凝血蛋白浓度比在一定程度上因凝血因子的类型、献血者和制造过程而异。因此，确定 Cryo 和 FFP之间凝血因子总量统一转化率具有挑战性。在本研究中，由于 Cryo 的纤维蛋白原浓度通常比 FFP高三倍，而且由于 Cryo 主要用于补充纤维蛋白原，因此基于以下假设估算 Cryo 中可用的凝血因子的数量：Cryo 中的凝血因子浓度是 FFP中的三倍。主要结局是住院死亡率。次要结局是住院期间不良事件发生率。不良事件被定义为心脏骤停、意外插管、深静脉血栓形成、肺栓塞、心肌梗死、中风、急性肾损伤、脓毒症、中心静脉相关血流感染、呼吸机相关性肺炎、导管相关性尿路感染复合事件和器官间隙手术部位感染。
测量
从 TQIP数据库中提取以下变量： 损伤机制（钝性、穿透性或未指定/其他）；年龄；性别；出血性疾病，包括抗凝剂的使用；到达急诊室时的生命体征（收缩压和呼吸频率）；急诊科到达时的格拉斯哥昏迷量表（GCS）；到达 ED 时是否存在 SOL；每个身体区域（头部、面部、颈部、胸部、腹部、脊柱、上肢、骨盆和下肢以及表面）的 AIS；伤害严重程度评分（ISS）；到达 ED 后前 4 小时内给予的 PRBC、FFP、血小板和 Cryo 的单位和体积；输血转化率每个设施的单位和体积 (mL)；住院时间；住院期间不良事件的发生；和出院时的生存状况。还收集了与治疗医院相关的变量，例如创伤中心水平。
统计分析
多重插补方法，使用具有迭代和创建数据集链式方程，用于根据缺失机制中随机缺失的假设来处理缺失值，正如之前使用 TQIP数据库的研究所做的那样。我们使用倾向评分匹配方法作为主要分析，考虑到患者特征分布不均的非随机数据的性质。在该分析中，应用逻辑回归模型来估计预测每位患者到达 ED 前 4 小时内使用 Cryo 倾向评分。考虑到临床重要性和主题知识（20)，并纳入模型：年龄；性别； 是否存在出血性疾病；损伤机制（钝性、穿透性或其他）；从受伤到到达急诊室的时间；到达 ED 时收缩压、呼吸频率和 GCS；每个身体区域最高 AIS 分数；国际空间站；以及在到达 ED 的前 4 小时内给予的 PRBC、血小板和总凝血因子的体积。使用 FFP和 Cryo 体积计算凝血因子的总量，并以 FFP标准表示。此外，我们将创伤中心级别和教学状态（大学、社区或非教学）纳入模型。使用上述变量对住院死亡率逻辑回归模型预测准确性，使用C-统计。通过 1:1 匹配过程，生成了来自 Cryo+FFP和仅FFP组的配对。使用绝对标准化平均差 (ASMD) 评估两组之间匹配平衡，其中小于 0.1 的值被认为是可以接受的。卡尺宽度设置为 logit 转换倾向得分的sd乘以 0.17，以实现两组之间的良好平衡。卡方检验用于倾向得分匹配队列中的组间比较。此外，作为探索性分析，构建倾向评分匹配受试者住院死亡率的累积发生率曲线。最后，使用 Fine and Gray 检验来估计住院死亡率分布风险比。由于 TQIP是住院患者数据库，出院患者的研究并不总是意味着随后患者生存，这引发对患者死亡率和生存出院之间竞争风险担忧。此外，作为倾向评分分析的敏感性分析，我们使用混合效应回归模型，该模型同时调整患者水平的混杂因素和医院水平分类研究。固定效应变量与用于估计倾向评分变量相同，并且使用医院唯一标识符作为随机效应变量。我们还进行倾向得分匹配分析作为 Cryo 和 FFP之间转换率的敏感性分析。基于与 FFP相比，Cryo 中的凝血蛋白分别浓缩 5 倍和 10 倍这一假设，估计Cryo 中凝血因子的量。此外，我们对没有已知凝血障碍的患者进行了敏感性分析。最后，我们只对完整的案例分析，在将所有估算数据集汇集到一个数据集中后，描述性统计报告为分类变量的计数（百分比）和数字或有序变量的中位数（第 25-75 个百分位数）。根据 Rubin 规则 ，通过对估算数据集进行整合，将预测统计数据报告为优势比 (OR) 和 95% CI。显著性水平定义为双边P< 0.05。所有分析均使用 R 4.0.4（R Foundation for Statistical ComPuting，Vienna，Austria）分析。
结果
患者选择流程图如图1所示。共有 24,002 名患者（Cryo+FFP组：6,018 名；仅 FFP组：17,984 名）符合分析条件；中位年龄（第 25-75 个百分位数）为 36，18,682 名患者（77.8%）为男性。原始数据的特征，包括缺失值的比例，见表 S2（httPs://links.lww.com/CCM/H150）。表 1显示多重插补后总体和倾向得分匹配的队列的基线患者特征。基线患者和医院特征见表3。整个队列中，Cryo+FFP组和仅FFP组的住院死亡率分别为 43.8% ( n = 2637) 和 33.7% ( n = 5879)。在 2,456 (40.8%) 和 5,711 (31.8%) 名患者中观察到不良事件发生。在整个队列中，与仅FFP组相比，Cryo+FFP组住院死亡率和不良事件发生率显著升高（OR，1.61；95% CI，1.51-1.70 和 OR，1.48；95% CI，1.40-1.57)。用于倾向评分估计的变量在预测住院死亡率方面具有很高准确性，C统计量为 0.84。通过匹配过程，生成4,852 个倾向评分患者匹配。用于匹配的所有 ASMD 值均低于 0.1，表明倾向得分匹配队列中平衡性良好。倾向得分匹配分析的结果总结在表 2中。在倾向评分匹配受试者中，Cryo+FFP和仅FFP组住院死亡率分别为 40.4%（n = 1959）和 44.1%（n= 2,142）。倾向评分匹配队列中，与仅FFP组相比，Cryo+FFP组的住院死亡率显著降低（OR，0.86；95% CI，0.79-0.93；P< 0.001）；然而，在不良事件发生率方面没有观察到显著差异（OR，1.02；95% CI，0.94-1.10；P= 0.707）。图 2显示倾向评分匹配受试者中住院死亡率累积发病率曲线，直到入院后 30 天。Fine 和 Gray 检验显示，与仅FFP组相比，Cryo+FFP组住院死亡率显著降低（子分布风险比 0.88；95% CI，0.83-0.93；P<0.001）。使用混合效应回归模型敏感性分析显示相似结果（调整后的住院死亡率 OR，0.91；95% CI，0.83-0.99；P= 0.032）。此外，使用 Cryo 和 FFP之间凝血因子的 5 倍和 10 倍（而不是 3 倍）转化率敏感性分析显示出与初步分析中观察到的相似结果。包括没有已知预先存在凝血障碍患者和包括没有缺失值患者分析显示出类似趋势（表4）。
讨论
本研究的结果分析在北美收集真实世界数据的大规模创伤登记，表明在补充相同数量凝血因子时，同时使用 Cryo 和 FFP比单独使用 FFP更有益。尽管在不考虑患者严重程度的情况下，Cryo+FFP组的死亡率显著升高，但 Cryo 通常用于需要更大输血量更严重病例，如表 1所示在病例组合调整后，观察到早期使用 Cryo 的潜在优势。前1～2天死亡率差异较大，提示止血效果主要是造成差异的原因。此外，未观察到组间不良事件发生率的显著差异。尽管在评估不良事件的发生率时不可避免地存在偏差，但它对生存时间较长的患者的作用是不利的。与 FFP相比，Cryo 中凝血蛋白的浓度比因凝血因子的类型而异。例如，据估计，在美国通过血库处理时，纤维蛋白原、因子 VIII 和 VWF 的浓度分别约为 FFP的 3、8 和 12 倍。此外，凝血因子的浓度在一定程度上因供体而异。在本研究中，我们假设 Cryo 和 FFP之间的转化率一致；但是，还应考虑每种 Cryo 产品中浓度比的不均匀性以及除纤维蛋白原以外的凝血因子的影响。尽管我们探索了不同的转换率，但基于使用特定比率进行转换假设并不是最佳方法。然而，由于尚未报道考虑到的凝血因子的量来评估 Cryo 有效性大规模研究，因此目前结果提供重要临床证据。尽管无法从这种基于注册表分析中确定具体机制，但在 Cryo+FFP组中观察到的死亡率显著降低有几个原因。如果凝血因子仅用于补充失血性休克患者，则输注pRBC:FFP:血小板比例为 1:1:1 的全血或血液成分就足够。然而，在严重损伤情况下，损伤引起的凝血病的存在也很常见，它伴随着纤溶系统失调和凝血因子的相对缺乏以及液体复苏导致的血液稀释。此外，仅通过 FFP采用大量凝血因子时，不可避免地会出现严重液体超负荷，这对创伤患者的预后有负面影响。尽管 TQIP数据库中没有关于给药量信息，但通过给药浓缩凝血因子可能已经实现了适当容量治疗。血浆的免疫调节作用也可能影响患者的预后。由血浆制成的血浆和 Cryo 含有各种重要的蛋白质，如内皮糖萼、纤连蛋白和血小板微粒，以及具有重要生物学功能凝血因子，据说可调节血管通透性。尽管 Cryo 中免疫调节蛋白浓度尚未得到充分研究，但蛋白质数量的潜在差异是观察到数值不同的可能原因。之前的一项小型随机对照试验显示，与仅使用 FFP相比，使用凝血因子浓缩物（主要是纤维蛋白原浓缩物）的临床益处。然而，Cryo 和其他凝血因子制剂在出血患者中的相对有效性的证据有限。Cryo优势是它含有多种重要的凝血因子。据报道，在出血创伤患者中，VWF 和 XIII 因子的水平显著降低，它们在原发性和继发性止血中起关键作用。此外，纤维蛋白原浓缩物的制造成本平均比 Cryo 高 3 到 4 倍。同时，与病毒灭活的纤维蛋白原浓缩物相反，Cryo 的安全性仍然值得关注，尽管已经实施了减少病原体的努力。此外，Cryo 需要大约 17-20 分钟的解冻时间，而纤维蛋白原浓缩物可以在室温下储存在 ED 中，以便在需要时及时给药。在本研究中必须承认有局限性。由于研究的回顾性，残余混杂问题是不可避免的。TQIP数据库中没有关于实验室检测结果的信息，包括凝血参数和乳酸水平、急诊室逗留时间过程的详细信息、氨甲环酸或纤维蛋白原浓缩物的使用、详细的止血程序和死亡原因。此外，无法获得有关输液量的信息，这妨碍对稀释效果的评估。大量输血指南建议根据粘弹性凝血措施使用 Cryo；但是，也无法获得有关该测试使用情况的信息。由于TQIP是来自北美的数据库，因此普遍性受到限制。准确性和缺失的数据也可以被认为是一种限制。如上所述，在一定水平上对 Cryo 和 FFP之间的转换率进行假设并不是最佳方法。各创伤中心的止血复苏策略并不统一；然而，考虑到不同医院层级分析支持初步数据的稳健性。尽管存在局限性，但这项研究显示使用 Cryo 的临床益处，以及独立于补充因出血而丢失凝血因子的潜在影响。未来的研究应阐明 Cryo 超越因子替代的潜在作用机制，临床试验应侧重于给药的制剂类型以及如何利用它们。
结论
在调整凝血因子总量后，Cryo 的应用与需要大量输血的创伤患者的院内死亡率降低显著相关。未来的随机对照试验有必要建立针对创伤性凝血病的下一阶段最佳治疗策略。
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