作者P.L. Silva 翻译惠夏
重症行者翻译组
引言在控制性机械通气情况下，呼吸机需克服弹性和阻力来提供呼吸运动，其关系由经典的运动方程表示为[P(t)= V/C(t) + RV’(t) +P0]，其中t代表时刻，P代表压力，V代表容量，C代表顺应性，R代表阻力，V'代表流速，P0代表呼气末跨肺压。该模型以阻尼器和弹簧的特性，分别表示阻力和弹性特征。阻力和弹性模型并不能解释肺形变所致气流突然中断后的气道压力缓慢衰减（应力缓和），也无法阐明持续应力作用后肺形变缓慢增加（蠕变）。为了解释这一现象，可应用粘弹性模型，因为这一模型可以更好地反映肺结构的变化。粘弹性模型在阻力-弹性模型中增加了第三个变量Maxwell体，其中一个阻尼器（粘滞单元）与一个弹簧（弹性单元）串联。也有人考虑过更大的模型，如Hantos的等相模型，描述了肺组织的粘弹性特征。无论采用哪种模型，都应该考虑时间要素，以解释为什么肺泡在变形后不会立即关闭或瞬间充满空气。时间上的变化，也即临床医生对机械通气变量的改变有多快，会产生深远的生物学影响。在本章中，我们将探讨实验室和临床证据，阐释在增减呼气末正压（PEEP）时减缓潮气量、呼吸频率（RR）、气道压等参数的变化，以及流速控制通气时可减少呼吸机相关性肺损伤（VILI）并改善呼吸功能。
应变，应力，应变率：来自高分子材料的知识在物理学中，应力是作用在材料单位面积上的力。应变定义为两点的初始距离与最终距离之差除以初始距离。换言之，应力和应变之间的关系可用以下公式描述：应力=K[ln（应变）]n，其中K是强度系数，n是材料性能指数，也即功率损耗。在呼吸生理学方面，应力是指跨肺压，应变是根据静止状态——呼气末肺容积（EELV）下产生的潮气量变化。应变率则是指材料膨胀或缩小的速率（膨胀率）。在呼吸系统中，应变率是指应变产生的速率。应变和应变率根据潮气量（VT）的数学表达式为：
其中υ是潮气量离开静止位置（EELV）的速度，而dt是时间变化。如果不同的通气参数，无论是静态的还是动态的，都可以改变应变，应变率可以扩展到潮气量、呼气末正压、吸气和呼气流量随时间的变化。应变率与时间呈负相关。对于相同的应力，延长时间（缓慢改变机械通气参数）可以使应变率下降。而缩短时间（快速改变机械通气参数）则使应变率升高（图9.1）。假设应变率对温度的反应类似聚合材料，较低的应变率模拟了在较高温度下观察到的变化，高应变率反映了较低温度下的变化。当速度加快时，屈服强度和模量也增加。应变率增加使材料变得更强更硬（图9.2）。
机械功率公式的起源：必须考虑时间
除了衡量呼吸力学外，通气参数变量还要汇集到产生机械功率的概念上去。这一概念依赖于每个呼吸周期内传递的机械能，再乘以每分钟的呼吸周期数量（呼吸频率，RR），以某种形式获得机械功率。机械功方程最为简单的形式，是基于经典运动方程得到的，具体如下：
在ARDS网络的研究中，小潮气量组（6ml/kgPBW）第1天的平均RR为29次/分，第7天为30次/分。而传统潮气量组（12ml/kgPBW）第1和第7天的平均RR分别为16次/分和20次/分。小潮气量组第1天的机械功为30.6J/min，传统潮气量组为33.1J/min。随时间推移，两组间PaCO2未见差异。随着潮气量降低到保护范围，RR的增加有望使分钟通气量保持在安全水平，以避免酸中毒。在机械功率方面，两组间未发现明显差异：两者均在损伤范围内。当ARDSnet研究患者入组时（1996-1999），尚未对机械功进行讨论，当时对于RR增加对重症患者呼吸系统的危害作用尚不清楚。近年来发现，RR是ARDS患者死亡的独立预测因子。不过，大家更关心呼吸机设置有多快产生变化效果。例如，正如前所述，机械功方程是基于经典运动方程的，这可能无法解释吸气和呼气时不同的时间常数，也未能说明不同肺泡单位间参差多元的通气。即使在健康的肺中，肺泡单位也无法在相同的时间内充气或塌陷，“快肺泡”（吸气时间常数低）容易充盈，“慢肺泡”（吸气时间常数高）则需要更长时间充盈。又如，当RR增加时，高时间常数的慢肺泡经历容量变化的时间更短。与RR的变化一样，当应变超过临界水平时，EELV引起的潮气量逐步增加可能会引起肺损伤，当反复出现跨肺压（或称应力）过度时，这种损伤会加剧。关于PEEP和肺复张，研究表明逐步增加气道压力，使具有不同开放压力的慢肺泡单位充分扩张，可能保护肺免受机械通气固有的额外损伤。最近，流速控制通气，代表了一种新的通气模式，避免了流速为0的情况，这意味着吸气和呼气阶段的流速都是恒定的。与传统通气模式相比，所产生的恒定流速与直接气管内压力测量相结合，就能够更精确地个体化分析肺力学变化。此处我们列举了怎样平稳改变呼吸机设置，以保护肺部免受进一步损伤。表9.1总结了不同呼吸参数的临床前研究。
表9.1不同高低速率呼吸机参数变化对肺损伤的影响：临床前研究
研究 | 动物 | 干预措施 | 结论 |
潮气量
Protti et al., | Piglets | (1)低应变率(1.8/s)和(2)高应变率(4.6/s)。高应变率组吸气流速为低应变率的三倍。 | 高应变率增加肺水肿风险 |
Felix et al., | 大鼠 | (1)Vt=6ml/kg维持 2h(对照组)；(2)Vt=6ml/kg维持 1h随后突然增至Vt=22ml/kg维持2h；(3)Vt=6ml/h维持30min，随后30min内逐渐增至22ml/kg，继续维持Vt=22ml/kg达2h；(4)在1h内更缓慢地将Vt从6增至22ml/kg，随后第2h内维持Vt=22ml/kg。 | 与无适应组相比，短时间适应组肺损伤更低。延长适应时间可增加机械功累积，未能保护肺损伤。 |
吸气流速
Rich et al., | Sheep | (1) PCV, RR=15bmp, PIP=25 cmH2O; (2) PCV, RR=15bpm,PIP =50cmH2O; (3) PCV, RR = 5 bpm, PIP = 50 cmH2O, 吸气时间IT = 6 s; (4) PCV, RR = 5 bpm, PIP = 50 cmH2O, IT = 2 s; (5) VCV限制吸气流速, RR = 5bpm, 压力限制= 50 cmH2O, 流速 = 15 l/min | 在同等吸气峰压（PIP）下降低吸气流速可提供肺保护 |
Maeda | Rabbit | (1) PRVC，吸气时间(IT)设为呼吸周期的20%; (2) VCV，IT占呼吸周期20%; (3) VCV，IT占呼吸周期50%，VT =30 ml/kg, RR=20 bpm, PEEP=0 cmH2O | 使用损伤性潮气量时，高吸气峰值流速时肺损伤最为显著 |
呼气流速
Schmidt | Pigs | (1) 呼气辅助模式; (2) VCV模式5 h(PEEP = 5cmH2O ,VT = 8 ml/kg,以PetCO2 4.7-6 kPa为目标调节RR) | 在相同PEEP和PIP水平下，呼气辅助模式可改善肺通气和动脉血氧合 |
Borgmann et al., 2018[46] | Pigs | (1) 2 min常规VCV; (2)2 min流速控制呼气（FLEX）的VCV; (3) 再行1 min常规VCV | FLEX可使健康猪肺和损伤猪肺的重力依赖区达成局部通气 |
Spraider | Pigs | (1)通过顺应性导向PEEP和PIP滴定进行个体化流速控制通气(FCV)设置;(2)以PEEP 5cmH2O和达到VT = 7 ml/kg的PIP行PCV | 与PCV相比，个体化FCV可改善气体交换和肺组织通气，且不引起过度充气 |
Schmidt | Pigs | (1) FCV; (2) VCV (对照组)；统一为VT = 7 ml/kg，PEEP = 9 cmH2O | FCV可加强重力依赖区肺通气，因而改善气体交换，减轻肺损伤 |
Wittenstein | Pigs | (1)正常血容量和(2)低血容量，联合使用VCV-FCV或FCV-VCV(每种模式60min) | 与VCV相比，FCV期间机械功较低。与VCV相比，正常血容量组FCV期间通气效率更高 |
PEEP增加
Lim et al., | Pigs | (1)持续充气；(2)延长叹息；(3) PEEP递增和PCV | PCV法与持续充气相比效果相似或更优，两者PIP相似，PCV平均气道压更低，降低了血流动力学异常的风险 |
Silva et al., | Rats | (1)不复张 (2) CPAP 15s行RMs (3) CPAP 30s行RMs (4) 15s内按步骤达到最大值行RMs (5) 30s内按步骤达到最大值行RMs | 缓慢增加气道压进行更长时间的RM，可有效改善肺功能，同时使肺部生物学影响降到最低。 |
Silva et al., | Rats | (1) CPAP 30 s; (2) 按步骤(每次增加5 cm H2O, 每次维持8.5 s) 总共51 s (STEP-51)，以达到与CPAP-30相同的压力-时间乘积; (3) 按步骤(每次增加5 cm H2O， 每次维持5 s，总共30s，随后再以最大压力维持30s（STEP-30/30） | RMs可改善肺力学。递增RM同时避免持续性压力可降低肺部生物学影响 |
Santos | Rats | (1)不复张；(2) CPAP法行RM（30 cm H2O维持30 s；CPAPRM或快速RM）；(3) 按步骤行RM（每次增加5 cm H2O，每次维持8.5s，共51s；STEPRM或慢速RM），再以最大压力维持10s | 与CPAPRM相比，STEPRM可降低中重度脓毒症所致ALI的内皮细胞损伤和超微结构内皮细胞损伤相关生物标志物。 |
Wittenstein | Pigs | (1)PROVHILO策略，固定PEEP为12 cmH2O，Vt每次增加4ml/kg直至平台压达到30-35 cmH2O；(2) iPROVE 策略，固定驱动压为20cmH2O，根据最低残气量ERS滴定PEEP增至20 cmH2O | 与PROVHILO策略相比，iPROVE策略增加了背侧跨肺压，代价为RMs时MAP更低 |
PEEP降低
Katira, 2018 | Rats | 小潮气量VT = 6 ml/kg 随机分为(1) 对照组, PEEP = 3 cmH2O; (2) (2) 70分钟内PEEP从3增至11，随后直接放气降至0 | 在持续充气后直接放气可导致急性肺损伤。而阶段放气时损伤并未发生。 |
Rocha et al., | Rats | (1) 标准补液组(10 ml/kg/h)； (2) 大剂量补液组(30 ml/kg/h) 继之以直接或分阶段(0.2 cmH2O/min for 30 min)将PEEP 9调低至3 cmH2O | 突然降低PEEP可增加肺动脉高压。在大剂量补液时突然降低PEEP可导致更为严重的肺、肾损害。 |
机械通气时缓慢调整潮气量
与阻力/弹力单腔室模型不同，肺类似于一套粘弹性系统：例如，当肺部改变形态并维持住，它可以缓解张力，即所谓“应力缓和”。由于其机械特性，可以想象不同的肺实质组织产生了形变，这种改变取决于潮气量或应变在一段时间内的变化速度。在总应变相同的情况下，通过比较低应变率（1.8/s）和高应变率（4.6/s），Protti等证明了高应变率可能增加肺水肿风险，因为它们增加了肺的粘弹性反应（肺实质能量耗散）。在高应变率组中，因为两组通气参数设置的原因，吸气流速也更高。吸气流速与肺损伤独立相关。各不相同的肺泡单位处于千差万别的区域性通气中，潮汐能量可集中于一小块肺组织上，通过连续不断的呼吸周期传导肺损伤。在临床上，潮气量调节通常比较陡然。细胞外基质需要一段适应性的“应力缓和”时间，以减轻与潮气量较大变化相关的破坏性应变。这些内在变化在短时间内（一个呼吸周期）及较长周期内均可发生，取决于肺损伤的程度。Felix等证实增加应变梯度（较短适应时间）会比陡然改变（无适应时间）造成的肺损伤更弱，其机制可能是通过上皮细胞和细胞外基质的预适应来产生。然而，与较短的适应时间相比，较长适应时间的潮气量应变的逐渐增加（较长的适应时间）导致了更多机械功率的累积传递，并不能防止肺损伤，这表明较长的适应时间策略在较早的时间点启动了损伤应变。这项临床前研究为机械功率计算提供了思路。机械通气2小时后，潮气量应变变化组的总机械功率基本相同。另一方面，早期暴露于潮气量的增加，反过来增加了累积机械功率，是与肺损伤相关的主要因素。因此，机械功率是按某一特定时刻的数据来计算，还是以机械功率暴露为基本因素，按早期连接到呼吸机的时间段来计算？与暴露相关的类似方法已用于其他呼吸机变量，如吸入氧浓度（FiO2）。
机械通气期间减缓呼吸频率变化
虽然对RR的关注较少，但试验数据显示RR在VILI产生中具有重要作用。从理论上讲，如果超过一定的安全水平，肺损伤就会随着呼吸循环次数的增加而变得越发严重。最近一项纳入4549例ARDS患者的研究显示，RR是死亡的独立预测因子。平均RR为25.7±7.4次/分，为ICU内的常见数值。作者表明ΔP对死亡率的影响是RR的四倍，但RR仍然与病死率独立相关。他们建议根据临床理论和实践问题，采用4× ΔP + 1 ×RR（4ΔPRR）的概念量化通气策略变化对VILI的影响。另一方面，有人认为4ΔPRR的简捷性并不优于通过简化公式进行床边计算机械功率的简捷性。除了作为评估肺损伤的最佳方法之外，更重要的一点是最终意识到RR是VILI的一个重要决定因素。在临床实践中，如果因潮气量小，需要将RR调整到更高的水平以进行充分的分钟通气，这种调整通常会突然进行。这样做的后果，是其他几个通气参数，如吸气时间和气流速，会突然提升至新的水平。
1吸气时间长或短？
轻度急性肺炎模型研究表明，延长吸气时间与缩短呼气时间的危害相比，可使炎症和肺泡上皮细胞损伤相关的生物标志物基因表达增加。减少吸气时间与延长呼气时间的危害相比，内皮细胞损伤的标志物增加。在其他使用大潮气量和延长吸气时间的临床前研究中也观察到了类似的结果。
2吸气流速快或慢？
吸气流速与呼吸支气管内细胞顶部的剪切应力密切相关。已有原位实验测得了在生理范围内的所有肺泡开放速度下，健康肺支持剪切应力的大小（15dyn/cm2）。然而，对于肺泡内液体粘度增加的肺，剪切应力可能增加几个数量级，足以诱发上皮细胞损伤。除了剪切应力，压力梯度也是导致水肿气道上皮细胞断裂或侵蚀的重要因素。一些报道将高吸气流量与气体交换、呼吸功、心血管功能以及肺损伤联系起来。例如在实验条件下，吸气流速增加20%，机械功增加37%。由于吸气流速在VILI发展中的重要作用，我们提出一个包含了吸气流速的新公式来估算容量控制通气时的机械功率：
其中V’E为分钟通气量。在一项临床前研究中，未调整的机械功率（公式9.5）与参考方程（公式9.3）之间的关系为线性回归（R2=0.98），偏倚为-2.45J/min。RR突然增加后除了吸气时间和流速调整外，RR突然增加的生物学影响尚未知。在ICU中，RR从15增加到26次/分并不罕见，RR增加了73%。RR的这一变化是否应当缓慢增加以更好地适应潮气量应变，且不加重不同时间常数肺泡单位的周期性应力呢？一些比较大、小潮气量的临床研究在小潮气量组使用了更高的RR。如ARDS网络研究，小潮气量组RR比传统潮气量组高81%。Villa等研究显示在小潮气量情况下，当PEEP水平设置高于Pflex，RR会比大潮气量组高出37%。这些变化的目的是维持PaCO2水平不变。如果方案中使用允许性高碳酸血症策略，RR差异将更为温和，正如其他比较大小潮气量的研究中的那样。我们认为，在异质性肺中RR如何随时间调整值得关注，因为肺泡单位的时间常数各不相同。
肺复张时逐步增加气道压力
机械通气时实施手法肺复张（RMs）可改善氧合和呼吸力学。但是RMs只有使气道压力超过小气道临界开放压时才会产生效果。受损肺的肺泡复张具有不同的时间常数，需要一定时间来达到临界开放压以打开每一个肺泡单位。当在5cmH2O充气压力的肺上应用30cmH2O2s时，可以观察到约75%的肺泡开放，持续30cmH2O40s时，开放肺泡的比例逐渐增加到85%。时间是肺泡复张和维持的重要变量；因此也必须考虑气道压力增加的模式（快速增加还是缓慢增加）。理论上，气道压力和吸气流量的突然变化会引起短暂的高应力，加重肺损伤。脓毒症诱导的急性肺损伤模型显示，RMs逐渐（而不是突然）增加气道压力至相同的目标气道压力，可以改善肺功能，并使肺的生物学影响降至最低。这一发现已被其他临床前研究证实。最近的一项临床前转化研究比较了随机序列中PROVHILO策略和iPROVE策略中的RMs。在PROVHILO策略中，固定12cmH2O的PEEP水平上，潮气量每次增加4ml/kg，直至平台压达到30-35cmH2O。在iPROVE策略中，驱动压固定为20cmH2O，PEEP增至20cmH2O，随后以呼吸系统最小弹性为目标行PEEP滴定。作者认为与PROVHILO相比，iPROVE策略在RMs期间以降低平均动脉压为代价提高了背侧跨肺压，随后降低了呼吸系统弹性，但氧合没有持续改善。在非ARDS的临床场景中，Ferrando等研究了术中行渐进RMs外加一项肺开放方案对术后肺部并发症的预防作用。研究发现肺开放方案组中55%的患者更易达到肺开放状态，而使用低PEEP的标准通气组中仅有33%的患者可达到。此外，Ball等对接受保护性小潮气量机械通气的非选择性ARDS患者进行荟萃分析。使用渐进增加PEEP和/或RMs的方法，与以达到最低氧合目标的PEEP策略相比，并没有带来病死率降低或气压伤发生率下降。尽管渐进性RMs已用于众多临床前或临床研究中，但迄今为止，其改善临床结局的效果并未得到证实。
缓慢降低PEEP与肺损伤
除了压力-容积曲线的吸气相，一次呼吸周期中的呼气相或压力-容积曲线中整个呼气相很少得到关注。Katira等在一项巧妙的研究中提到了这一点，该研究显示在持续膨胀后的突然呼气可导致肺损伤。其机制可能是左室前负荷和后负荷增加，使肺微血管压升高；这直接损伤了内皮细胞并引起水肿，在肺灌注增加时该损伤还会加重。此外作者还发现尽管在持续充气期间同样遭遇到气道压升高，但相较于快速呼气，逐步放气不会造成肺损伤。这一机制可以解释为没有引起心输出量的激增（整个过程中心输出量的任何增加都是渐进的）。Rocha等评估了在正常或高液体容量下，快速与缓慢PEEP释放造成的效应。研究显示与其他实验组相比，以大容量液体治疗且快速降低PEEP的动物组，弥漫性肺泡损伤较大，肺部炎症和内皮细胞损伤相关的基因表达更高。PEEP突然下降，无论液体状态如何，都会导致更高的上皮细胞损伤和肺动脉压（如肺加速时间与肺射血时间之比所示）。与正常输液剂量相比，无论PEEP骤降或缓降，大剂量输液组的动物肾损伤分子-1（KIM-1）均增高。在许多临床场景中会出现高气道压力时的突然泄压，如呼吸机断开、患者转运、持续高压RMs后、甚至在压力释放通气模式中都会存在。当呼吸肌张力缺失如瘫痪时，这些临床情况会更为严重。一篇优质述评强调了气道压力突然下降可能导致肺损伤的其他机制。先前一项临床前研究阐述了呼气期间可能通过血流动力学变化的相关机制诱发肺损伤。
平缓的呼气相：是否有用？
控制性机械通气时更易关注吸气相，而忽略了呼气相。然而，呼吸系统释放压力易导致远端气道关闭并产生肺不张。流速控制通气避免了流速为0的情况。在这种通气模式下，吸气和呼气时气流均保持恒定。与传统通气模式相比，恒定的流速与气管内压力直接测量相结合，可以更精确地分析不同肺的力学特性。传统通气模式下的流速变化范围很大，而气管内压力无法直接测量。临床前研究已分析了健康猪的短期通气、长期通气、肺损伤猪以及正常血容量和低血容量下的单肺通气状态。此外，Wittenstein等认为无论何种容量状态，与容量控制通气相比，流速控制通气降低机械功的主要原因是阻力成分。通过积极控制呼气相，可以避免内源性PEEP出现，从而促使不同时间常数的肺泡之间更好地呼出气体。被动呼气流速与平均气道压下降可导致气道狭窄和呼气流速受限。这种现象可能会对随后的呼吸周期产生负面影响。很难精确测量较大横截面积的气道闭合，但直观地看，与容量控制通气被动呼气相比，流速控制通气可在气道闭合以上水平停留更长时间。流量控制通气的基本原理之一是物理上尽可能减少作用于肺组织的能量耗散。在整个呼吸周期中，无论吸气还是呼气，维持气体流速恒定而流动，可使耗散的能量尽可能缩减到最低水平。因此，潮气量可以在肺机械限制范围内增加，以减少死腔通气，且同时降低肺不张和/或过度膨胀的风险。潮气量增加可用肺组织粘弹性特点来解释，因为保持恒定的流速，肺组织有更多的时间形变和增加潮气量（“蠕变”），同时在流速控制通气时释放应力。Spraider等人的研究更进一步，进行了所谓”个体化流速控制通气“。此方法结合了气道内直接压力测量和恒定流速，允许在通气过程中测量动态顺应性，并相应地调整压力设置。个体化流速控制通气的新颖之处在于，由于个体化过程，潮气量与个体肺顺应性天然具备强相关性，从而反映了可用充气肺组织的通气情况。在健康肺的个体中（如本研究所示）可带来更高的潮气量，而在顺应性下降的损伤肺患者中潮气量减小。然而该研究团队近期的一项个案报道显示，个体化流速控制通气在肺功能严重受损的患者（如最为严重的COVID-19表型病例）中并未产生预期效果。
结论
缓慢调整呼吸机参数可预防ARDS肺部进一步损伤。主要原因来自肺组织的粘弹性特征。其细胞外基质成分及上皮细胞/内皮细胞均需要合适的“应力缓和”时间，以减缓应变/应力损伤。
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