AKI肾支持治疗时机：我们还在等待什么?

河北医科大学第四医院重症医学科 朱桂军编译

摘要

对于无AKI相关危及生命并发症的危重症急性肾损伤(AKI)患者，肾脏支持治疗的最佳时机存在争议。最近的多中心、随机、对照研究对早期开始治疗的必要性提出了质疑，尽管一项研究显示早期开始肾脏支持治疗对生存有益，而其他研究基于肾脏支持治疗的开始时间没有死亡率差异。这些发现反映出启动肾脏支持治疗的决策存在不确定性，理想情况下应根据患者的合并症、疾病严重程度、肾功能轨迹、尿量以及对液体平衡和溶质清除的需求进行个体化治疗。延迟方法除了可以节省卫生资源外，还可能降低透析依赖性负担。然而，我们必须确定什么是等待期以及与这种方法相关的益处和风险。本文回顾了AKI透析时机的概念，对这一主题中最重要的临床试验进行了批判性评估，讨论了正在进行的研究和知识缺陷，并定义了未来需要解决的关键研究问题。

介绍

急性肾损伤(AKI)常见，并与慢性肾脏病(CKD) 、肾衰竭、充血性心力衰竭、冠状动脉事件、脓毒症、卒中、出血和死亡率的风险增加相关。AKI的年发病率为2,000 ~ 3,000 / 100万，其中200 ~ 300人将接受透析治疗。短期透析的发生率在危重症、脓毒症患者和接受心血管手术的患者中最高，在危重症患者中透析的使用有增加的趋势。

对于内科治疗无效且有危及生命适应证的患者(如高钾血症、代谢性酸中毒、尿毒症并发症、容量超负荷)，显然需要迅速开始透析(框1)。尽管有这些适应证，然而临床实践中开始透析的时间仍有很大差异。透析应被视为肾脏支持治疗(KST)，因为透析可清除尿毒症毒素，纠正电解质和酸碱紊乱，实现液体平衡以促进营养或药物的使用，可在炎症状态下调节细胞因子水平，并被纳入多器官支持平台，以限制与器官相互作用相关的损害。然而，这些考虑必须包括使患者暴露于血管通路和透析相关的并发症，包括生物相容性问题。在过去10年里，关于支持和反对KST具体时机的争论促成了各种临床实践指南，但除了紧急适应证外，这些指南的建议并不一致(表1)。

框1.AKI患者开始KST治疗的考虑因素

绝对适应证

·尿毒症的症状或体征(心包炎、脑病)

·顽固性肺水肿(利尿剂抵抗)

·难治性高钾血症(钾>6.5 mmol/L或快速增加或与心律失常有关)

·难治性代谢性酸中毒(pH<7.2)

相对适应症

·存在或预期相关器官功能障碍影响的AKI/液体超负荷

·需要大量液体管理(即营养支持、药物或血液制品)

·溶质负荷(即，肿瘤溶解综合征，横纹肌溶解，血管内溶血)

·临床参数的不利演变/严重AKI或无尿，肾脏快速恢复的概率低

相对禁忌症

·考虑到整体预后(姑息治疗，不考虑KST的生存期有限)无效

·如果长期透析是不可接受的，则依赖透析的可能性高

KST风险

·与血管通路相关的并发症，包括导管感染和血栓形成的风险

·与抗凝相关的出血或肝素诱导的血小板减少症

·血液动力学不稳定和长期肾功能恶化的潜在风险

·清除药物/水溶性维生素/微量元素/电解质

·生物相容性问题

·有利于肌肉消耗和血栓形成的制动事件和限制物理治疗

其他因素

·设备和人员的可用性

·患者和家庭偏好/治疗的总体目标

·医疗费用

缩写:AKI，急性肾损伤;KST，肾脏支持治疗。

近期和正在进行的随机对照试验摘要

在过去的5年中，已经有6项随机对照试验(RCT)发表，以确定开始KST的最佳时机(表2)。根据AKI严重程度、KDIGO分期和AKI相关并发症，选择早期或延迟启动KST。ELAIN研究显示早期KST与晚期KST相比有生存获益，而AKIKI、IDEAL-ICU、FST和STARRT-AKI RCT没有重复这些发现。最近，AKIKI2试验表明，较延迟的治疗方法与较差的结局相关。

ELAIN试验是一项以心脏手术患者为主的单中心RCT，目的是确定与因紧急适应证或3期AKI后12小时内开始的延迟KST相比，早期KST(在KDIGO 2期AKI后8小时内开始)可否改善患者生存率(表2)。血浆中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(NGAL) > 150 ng/mL，以及下列情况之一：严重脓毒症、使用血管升压药、难治性液体超负荷(定义为肺水肿加重、PaO2/FiO2<300毫米汞柱或液体平衡>10%体重)或非肾器官功能障碍的发生/进展(序贯器官衰竭评估[Sequential organ Failure Assessment, SOFA]评分≥2分)。该试验纳入了231例患者，平均SOFA评分为16分。早期组所有患者接受了KST治疗，而延迟组为91%。早期KST干预显示90天死亡率绝对降低15% (39% vs 55%;P = 0.03)， 90天肾脏恢复率更高(54% vs 39%， P = 0.02)。值得注意的是，ELAIN试验的脆性指数为3，这意味着早期组多3例死亡或延迟组少3例死亡将使结局变为不显著的结果。单中心RCT的结果与后续多中心RCT的结果不一致的情况常见。目前已知单中心RCT报告的疗效比多中心RCT高，并且外部效度更有限。加入NGAL作为纳入标准，在373例符合条件的患者中仅排除了3例血浆NGAL<50 ng/mL。

第一项大型多中心RCT AKIKI试验纳入了法国31个中心接受机械通气和/或血管活性药物支持的620例危重患者(主要是脓毒症患者)(表2)，SOFA评分为(11±3)分。与ELAIN相比，早期组患者接受KST的时间不早，标准组为在达到AKI 3期后6 h内开始。晚期组仅在满足紧急适应证时开始KST。本试验旨在检测危重患者死亡率的15%绝对降幅，这仅通过一次干预即可实现情况在现代临床实践中非常罕见。60天时的死亡率相似：早期治疗组为49%，晚期治疗组为50%。值得注意的是，晚期组49%的患者从未接受过KST。两组在60天时的透析依赖情况相似。

IDEAL-ICU RCT是在法国进行的一项29个中心的研究，纳入了477例发生早期脓毒性休克和AKI的危重患者(表2)。早期KST定义为发生KDIGO 3期AKI后12 h内开始KST，延迟KST定义为发生KDIGO 3期AKI后至少48 h开始KST，除非有绝对指征。SOFA评分为(12±3)分。在计划的中期分析中，主要终点90天死亡率在早期组(58%)和晚期组(54%)之间具有可比性，研究因无效而终止。晚期组中有38%的患者从未接受过KST，其中8%的患者在KST前死亡，29%的患者恢复了足够的肾功能而避免了KST。

最近，STARRT-AKI纳入了15个国家的2,900多例AKI KDIGO 2期或更高AKI的危重患者(表2)。本研究比较了早期KST策略(在符合纳入标准后12小时内进行KST)和标准KST策略(延迟KST，除非AKI持续至少72小时或出现传统情况(血钾≥6.0 mmol/L, pH≤7.20，或血清碳酸氢盐≤12 mmol/L, PaO2/FiO2比值≤200定义为重度呼吸衰竭，以及临床感觉容量超负荷)。目的是使90天生存率绝对提高6%。关键次要结局包括对透析的依赖；由死亡或依赖透析构成的复合因素；以及90天时的主要肾脏不良事件(MAKE)。晚期CKD患者(估算肾小球滤过率[eGFR]<20 mL/min/1.73 m2)、少见病因AKI、需要急诊透析或肾移植受者被排除。主治医师认为需要紧急KST或应推迟KST的患者也被排除。因此，在11,852例符合条件的患者中，67%被排除，剩下3,019例患者被纳入研究，其中2,927例被纳入改良意向治疗分析。目前尚不清楚纳入患者的特征与排除患者的特征是否不同，对于这些患者，KST是立即开始还是可以推迟。

STARRT-AKI组平均SOFA评分为(12±4)分，少尿型占45%，以体重调整的液体超负荷百分比(%FO)为3%。与其他试验相似，晚期组38%的患者从未接受过KST。早期治疗组从入选到开始KST的时间为6 h，而晚期治疗组为31 h。晚期组中2 / 3的患者因常规适应证开始透析，24%因持续超过72小时的AKI开始透析，10%因不明原因开始透析。两组的主要结局90天死亡率相同(44%)。0.8%的患者报告了严重不良事件。早期组报告的不良事件较多(23%对17%;相对危险度[RR]， 1.40 [95% CI, 1.21-1.62])，主要是由于KST相关的低血压(早期8.7%对晚期5.6%)和低磷血症(早期7.5%对晚期4.2%)。早期组90 d透析依赖率高于早期组(10.4%vs6.0%;RR, 1.74 [95% CI, 1.24 ~ 2.43])，再住院风险也增加(RR, 1.23 [95% CI, 1.02 ~ 1.49])。STARRT-AKI之前发表的一项荟萃分析也发现，早期KST的低血压风险较高。

FST试验是一项多中心先期研究，目的是确定(1)FST是否可以作为KST高危患者的筛查工具，(2)在KST时机试验中使用FST的可行性。根据定义，FST包括对首次使用呋塞米的患者静脉注射1 mg/kg呋塞米，对既往使用呋塞米的患者静脉注射1.5 mg/kg呋塞米。无反应患者定义为2 h内尿量< 200 mL。在FST试验中，118例无反应患者被随机分配接受早期治疗、6小时内开始治疗或标准KST。在早期组中，98%的患者接受了KST治疗，而标准组为75%。两组28 d病死率(62% vs 58%， P = 0.68)和28 d KST依赖率差异均无统计学意义。

最后，多中心AKIKI-2 RCT进一步评估了在AKIKI试验的基础上延长启动KST的时间所产生的效果。他们在法国纳入了278例患者，他们被随机分配在12小时内开始KST治疗，指征是尿素>40 mmol/L和/或少尿>72小时。延迟启动KST时，如果出现以下一项或多项标准：尿素>50 mmol/L、明显的高钾血症或酸中毒，或由于液体超负荷导致严重低氧血症而导致的难治性肺水肿。尽管延迟组接受KST的患者较少，但两组的主要结局(随机分组后28天不接受KST的天数)相似。两组的粗死亡率无差异。然而，一项预设的多变量分析表明，尽管延迟策略的并发症发生率或住院时间相似，但60天死亡率较高。这些结果并不意味着血清尿素氮>50 mmol/L是死亡率增加的因果关系。

我们能从这些随机对照试验中学到什么?

大多数研究基于AKI分期定义了KST的开始时间，包括伴或不伴尿量的血肌酐变化、相对于AKI发生的时间或KST的常规适应证。然而，根据近期试验的结果，这一传统的KST启动时间概念可能需要修订。液体超负荷通常是启动KST的主要因素。然而，根据体重校正的液体超负荷百分比(STARRT-AKI研究中的3% vs 7%)远低于之前的观察性研究结果(可达到20%)。这些发现可能反映了观察性研究(如%FO)发表后多年来临床实践的演变。在STARRT-AKI中，等到%FO达到7%时开始KST并不比%FO为3%时开始KST更有害。有重度%FO的患者可能被排除出研究。我们不能根据这些发现得出等待%FO达到20%是可以接受的结论。因为肾脏是被包裹的器官，它们更容易出现器官充血和液体超负荷。接受心脏手术或患有充血性心力衰竭的患者可能代表了从早期肾脏支持和优化液体管理中获益更多的患者临床表型。先前包括心脏手术和充血性心力衰竭患者的随机对照试验的亚组分析可以澄清这些问题。

在临床实践中，ELAIN、AKIKI或IDEAL-ICU试验中的一些患者可能未被认为从KST中获益。STARRT-AKI研究的结果突出表明，在达到临床均势的重度AKI患者中，目前尚无工具预测是否需要或避免使用KST。临床均一性用于指导患者是否符合纳入标准，而非患者达到重度AKI标准后的时间间隔。临床均势原则排除了临床医师判定为适合接受急诊KST或肾功能可能即将恢复的患者(表2)。在STARRT-AKI RCT中，在符合条件的患者中，1 / 3被认为不确定是否从KST获益，并在获得知情同意后被纳入研究。晚期治疗组中，25%的患者必须在19小时内开始治疗，24%可以推迟至72小时，甚至更长时间。这些发现提示，需要一种更动态的方法来量化KST的需求和等待风险以及每日与KST相关的风险。如STARRT-AKI的脓毒症患者亚组分析和之前的一项荟萃分析所示，内科危重患者的预后更多地依赖于感染性休克等基础疾病，因此可能无法从早期KST中获益。

Gaudry等在STARRT-AKI之前发表的一项荟萃分析报告，延迟开始治疗与死亡率无差异相关，并且在对不同亚组(年龄、性别、疾病严重程度、脓毒症和CKD)进行的敏感性分析中，这些结果无变化。这些研究结果表明，尽可能推迟KST可能会导致最终接受KST的患者百分比大幅降低。然而，我们需要更好地理解为什么这些患者可以避免KST。这些原因在任何试验中均未得到充分解释。在STARRT-AKI试验中，作者报告KST前有12.5%的患者死亡。了解未行KST患者的临床特点和预后，对指导临床医师提高患者管理水平具有重要意义。例如，在接受或未接受KST的晚期组患者中，尿量和%FO是否有差异，以及FST等速尿应激是否可以预测这一需求。这可能还包括基线特征以及肾功能的病程和总体状态。BICAR-ICU RCT的结果提示，对于严重代谢性酸中毒合并AKI的患者，碳酸氢盐治疗除了可优化患者结局外，还可避免KST，目前尚不清楚这些结果是否应用于近期的RCT。

KST术后远期肾功能是评估治疗效果的重要指标。观察性试验发现，基础CKD、肾脏不完全恢复或有蛋白尿可预测较差的肾脏结局。STARRT-AKI试验纳入的CKD患者显著多于既往研究(44%，而AKIKI试验为10%，IDEAL-ICU为16%)(表2)。在本RCT之前发表的一项荟萃分析中，在出院时的KST依赖性方面，未发现显著组间差异，在相同时间点的血清肌酐水平方面也未发现显著差异，然而证据质量较低。在一项包括STARRT-AKI的荟萃分析中，在未接受持续透析治疗且SOFA评分高于11的患者亚组中，早期启动KST增加了依赖透析的风险。值得注意的是，纳入的研究具有高度异质性和易发生偏倚。

关于未接受KST患者死亡原因的信息将有助于确定KST的提供是否可以改变这些情况。例如，在观察性研究中，开始KST时的少尿和较高的%FO与较差的结局相关。在STARRT-AKI中，与早期组相比，晚期组开始KST时的中位尿量较低(350 mL vs 453 mL)，液体超负荷较常见(6.7% vs 3.1%)，但这些发现并未改变总体结局。

虽然等待透析与较低的KST发生率相关，但患者接受KST的时间较长，重症监护病房住院时间较长。此外，这些患者需要大量使用利尿剂和药物来控制液体超负荷、高钾血症和酸中毒。在无其他治疗方法的情况下，聚苯乙烯磺酸钠常用于治疗高钾血症。然而，人们担心该药会促进肠坏死，尤其是在术后患者以及肠梗阻、梗阻或肠道疾病患者中。此外，药物利用对整体资源配置的影响也未被描述。

我们应该如何更新现行指南?

KST最佳时机的一个关键问题是平衡不必要手术的风险和对血管通路的需求，以及随着时间推移可能无法解决潜在可治疗的疾病。在这些试验中，这些概念得到了不同的考虑，因为它们侧重于确定与治疗并发症和早期开始治疗对结局影响相关的危害。然而，同样重要的是，我们需要考虑长期等待的风险，因为延迟开始治疗可能导致不可逆的疾病，而不太可能从KST中获益。

我们之前已经表明，延迟治疗重度AKI会导致与较高死亡率相关的器官衰竭和液体超负荷风险增加。AKIKI2试验的结果也支持这些发现。此外，与基础疾病严重程度相关的并发症已被证明对应较高的死亡归因风险。因此，我们需要有具体的标准来确定针对延迟干预等待的外部界限。

对于有紧急KST适应证的患者，如果与患者意愿和总体预后相关，预期获益通常超过潜在风险(图1)。对于有启动KST相对适应证的患者，应对预期获益和潜在风险进行明确评估，并且在做出决策时必须考虑患者或家属的治疗偏好。在决定是否启动KST时，这些应成为与患者及其代理人共同决策的一部分，尤其是在满足紧急适应证之前。关于KST治疗时间的RCT仅包括间歇性血液透析和连续性肾脏替代治疗(表2)。在最近的COVID-19大流行中，由于资源紧张，一些医疗中心依靠紧急启动腹膜透析来挽救生命。因此，决策过程中也应考虑后勤方面的因素，例如是否有工作人员、机器和一次性用品。

接下来应该做什么?

我们必须重新考虑研究KST时机的方法，这在很大程度上是由基于血清肌酐标准的AKI严重程度和并发症导致的少尿所驱动的。ADQI最近就AKI生物标志物提出了建议，强调需要对肾损伤的动态评估和与临床数据相关的功能性生物标志物进行进一步研究，以确定KST的最佳时机。我们需要清楚地了解用于定义等待期的参数、等待期的持续时间，以及实施靶向治疗以管理高钾血症、酸中毒和液体超负荷并发症的最佳方法。并发症的数量和持续时间与不良结局相关，因此我们必须细化与等待期相关的风险，以便对患者进行个体化管理。

我们需要动态的、可量化的测量来确定个体患者的轨迹。小型研究发现，对于大多数患者而言，FST可以预测哪些患者可能进展为更严重的AKI并需要进行KST。在FST试验中，有应答的患者中有86%避免了KST，而无应答的患者中有75%最终需要进行KST。在另一项研究中，在早期AKI中，FST在预测对KST的需求方面优于常见的AKI生物标志物。据我们所知，目前已经建立了4种模型来预测对KST的需求。用于评估模型的时间段从接下来的48小时到总入院时间，预测效果良好(曲线下面积为0.82 ~ 0.96)。这些模型应在其他队列中进行前瞻性验证。

目前正在评估的另一种方法是计算对肾脏的需求与其容量之间的不匹配程度。该方法包括疾病严重程度评估、液体平衡、以及AKI严重程度和给定时间点的尿量，并提供了一个动态评分，以预测患者的病程。临床医师可以根据错配评分的变化趋势进行个体化治疗，区分哪些患者可能更多或更少地需要KST，并从中获益。如果患者出现进行性需求增加和能力下降，临床医师可以选择开始KST，或者对疾病严重程度和肾功能改善的患者采取等待治疗。这种综合方法加强了目前的临床实践，目前的KST通常基于液体平衡和疾病严重程度以及AKI恶化和尿量减少的预期趋势。还可以考虑患者的合并症，以及与等待风险相比，手术的风险和潜在危害。该方法需要通过客观测量进一步定义，并在临床试验中进行测试，以确定其是否与改善结局和减少资源使用相关。

总之，启动KST的决定通常是个体化的，根据患者的合并症、疾病严重程度、肾功能和尿量轨迹，以及对液体平衡和溶质清除的要求。对于是否需要或避免启动KST的临床判断，可辅以其他工具进行风险分层，如需求-能力不匹配概念、肾损伤和功能生物标志物以及FST，以提供更及时的干预措施和改善结局。延迟治疗可能会降低透析依赖负担或降低卫生资源利用率。然而，我们必须确定什么是等待期以及与这种方法相关的益处和风险。我们需要在了解实践变化的同时，对这一领域进行更多研究，从而为患者的个性化管理提供信息。

图1 KST启动的评估方法。KST的紧急适应证包括严重高钾血症(>6.5 mmol/L)，酸中毒(pH <7.2)，或内科治疗无效的肺水肿；以及尿毒症心包炎或脑病。KST的相对禁忌证包括从总体预后来看无效(姑息治疗，不论KST与否，生存期都有限)，以及如果长期透析无法接受，则很可能需要依赖透析。