《Journal of Neurooncology》 2021年11月 22日在线发表美国纽约NewYork-Presbyterian Hospital的Fraser Henderson Jr,和Theodore H Schwartz撰写的综述《颅咽管瘤治疗进展。Update on management of craniopharyngiomas》（doi: 10.1007/s11060-021-03906-4.）。
目的/简介:
颅咽管瘤是沿下丘脑-垂体轴发生的局部进袭性肿瘤（ locally-aggressive tumors arising along the hypothalamic-pituitary axis）。治疗是有细微差别的（nuance），因为其邻近和附着在重要的神经血管结构上，且对手术，放疗，在某些情况下，化疗有应对反应的。
方法:
回顾文献，探讨颅咽管瘤（CPs）生物学及治疗的知识现状。
结果:
内镜下鼻内手术(endoscopic endonasal surgery，EEA)的最新进展使手术成为更安全、更有效的选择。虽然可以通过全切除术(GTR)实现治愈，但当感觉太危险时，次全切除术后再进行放疗通常是更谨慎的策略，尤其是对有下丘脑受侵袭的儿童。关于长期结果的数据大多来自较早的研究，在这些研究中进行了开颅手术，而不是内镜下鼻内手术（EEA）。缺乏长期的EEA结果研究。对乳头状颅咽管瘤（CPs）生物学基础的进一步了解带来了对BRAFv600E变异的新型医学治疗，这些治疗似乎是有效的。
结论:
内镜技术提高了颅咽管瘤的手术效果，扩大了经蝶入路的适应证。颅咽管瘤（CP）手术的目标是最大限度的安全切除以达到治愈，但次全切除术和放疗可能同样有效。对特定变异的早期诊断将有助于参与有前景的医学试验（Early diagnosis of specific variants will facilitate enrollment in promising medical trials）。
引言
Harvey Cushing将Jakob Erdheim最初描述为上皮细胞性颅咽管肿瘤（the epithelial hypophyseal duct tumor）重新命名为颅咽管瘤（craniopharyngioma）。这些局部进袭性肿瘤沿着下丘脑-垂体轴(HPA)生长。肿瘤邻近重要的神经血管结构，导致有症状的患者出现一种或多种综合征:漏斗状结节、下丘脑、垂体，以及最常见的高颅内压和视交叉综合征（ infundibulo- tuberal, hypothalamic, pituitary, and most commonly, the high intracranial pressure and chiasmal syndromes）(图1)。影像学特征有助于鉴别其他鞍旁病变，包括生殖细胞瘤、Rathke囊肿、胶质瘤或垂体腺瘤，尽管小的纯囊性颅咽管瘤（CPs）可能类似Rathke囊肿。在成人中，CPs起源于颅咽管的两个典型的不同亚型:造釉细胞型（adamantinomatous）颅咽管瘤(aCP)和鳞状上皮乳头状（squamous papillary） 颅咽管瘤(pCP)。在儿童中，aCP几乎是普遍存在的。计算机断层扫描补充了MR成像对钙化的详细描述，64%的肿瘤存在钙化，影响手术计划。术前医疗包括内分泌功能评估和眼科评估。在我们最新的系列研究中，通过内镜下鼻内入路(EEA)对小于10cm3的肿瘤进行GTR(大体全切除)治疗，其5年PFS（无进展生存率）为75%。术后随访包括体重检查，内分泌功能评估，以及注意治疗的心理-社会后遗症（ weight checks, endocrine function assessment, and attention to the psycho-social sequelae of the treatment）。
图1巨大颅咽管瘤。一个儿童表现为下丘脑、垂体和颅内压升高综合征。CT影像(A)显示钙化，术前MRI (B, D)显示T型颅咽管瘤。术后MRI (C, E)证实大体全切除术，保留下丘脑，脑积水消失。值得注意的是，在术后1周(E)，下丘脑和视神经束的广泛脑实质的FLAIR改变也已消失。
历史的框架
虽然Victor Horsley在1907年成功地进行了手术，在Alfred Frohlich把该部位的肿瘤描述为同名的肥胖综合症和性幼稚症（the eponymous syndrome of adiposity and sexual infantilism）后不久，但1929年Cushing命名了颅咽管瘤（CPs）。1921年，Percival Bailey将Frohlich的发现定位于下丘脑。成人5年和10年的总生存率分别为89-94%和85-90%，在一个跨国性登记的261例儿童期起病肿瘤中，20年的总体生存率为88%(下丘脑受累者为84%，非受累者为95%)。自1990年以来，围手术期死亡率从MRI前的30%下降到5%，而经蝶窦组的死亡率不到2%。因此，治疗需要密切关注治疗的合并症，这在过去是相当重要的。内分泌病多发生于手术后，长期病例系列多发生下丘脑肥胖。虽然大体全切除术(GTR)通常可以治愈CPs，但对社会功能结果(sociofunctional outcome)的重视已导致研究表明，在许多情况下，大体全切除术(GTR)和次全切除术(STR)之间的经颅入路(TCA）相对均势（emphasis on sociofunctional outcome has led to studies demonstrating in many cases relative equipoise for transcranial approaches (TCA) between GTR and subtotal resection (STR)）。手术入路逐步发展，从 Horsley最初的经颅入路(TCA），到1959年Oskar Hirsch的内镜下鼻内经蝶窦入路（endonasal endoscopic transsphenoidal ）(1912年)，到 Charles Frazier 的额下入路（subfrontal）(1912年)，到 George Heuer的翼点入路（pterional）(1919年)，到King 的终板入路（lamina terminalis）(1979年)，到Yasargil的显微外科系列(1990年)到EEA（内镜下鼻内入路），然而，最新的技术建立在显微镜下大量的经蝶入路的经验上。
病理生理学
流行病学
在日本的登记中，CP在性别和种族上的发生率是相同的，发病率为每百万人年1.3-1.7例，而每年每百万人儿童人口1.0-3.8例。aCPs的双峰年龄在5-14岁和50-74岁左右。pCP最常见于50 - 70岁的成年人，pCP与aCPs之比为1:4（outnumbered four to one by aCPs）。先天性肿瘤非常罕见。肿瘤很少在血缘兄弟姐妹（consanguineous siblings）中被诊断出来，曾有垂直传播的（once from vertical transmission）。
病因
CPs起源于蝶鞍和第三脑室之间，即，HPA轴，任何部位残存的颅咽管上皮（arise from remnants of the craniopharyngeal duct epithelium anywhere between the sella turcica and the third ventricle）。aCP可能源于口凹（这个褶皱后来变成了嘴和垂体前叶[a fold that later becomes mouth and anterior pituitary gland]）内的多能胚胎干细胞突变（mutated multipotent embryologic stem cells in the stomodeum）,以此区别于Rathke囊袋的残余（that become compartmentalized within Rathke’s pouch remnants）,特别是考虑到aCP类似于口腔上皮细胞表达造釉质蛋白（enamel proteins）和淋巴增强因子(lymphoid enhancement factor，LEF) 1。儿童期起病的aCP具有相同的致癌突变，可能来自未分化的Rathke囊袋祖细胞（undifferentiated Rathke’s pouch progenitors）。pCP可能在生命后期起源，作为垂体细胞化生的结果（the result of pituitary cell metaplasia），但罕见的混合组织学标本支持与aCPs的共同起源。
组织学
aCPs被称为垂体造釉质细胞腺瘤（the result of pituitary cell metaplasia），类似于像下颌造釉质瘤（jaw adamantinomas）的自生性肿瘤（ondotogenic tumors）。其上皮与周围的反应性胶质间质相互交错（Their epithelium interdigitates with surrounding reactive glial stroma.）。苏木精和伊红染色显示栅栏状结构有序的柱状的上皮细胞层和松散结合的上皮细胞构成的星形网状层（Haematoxylin and eosin staining shows a well-organized columnar layer of epithelial cells in the shapes of palisades and stellate reticulum which is loosely knit epithelium.）。结节状细胞簇称为轮状（Nodular cell clusters are called whorls）。实体肿瘤成分通常含有钙化物和“湿角蛋白（wet keratin）”，甚至极少见的会含有牙齿。囊肿中的炎性脂质液体“在剖面上可能很易流出”（Inflammatory lipid fluid from the cyst may “well forth on sectioning”），并可引起化学性脑膜炎（can produce chemical meningitis）。组织呈鳞状，对上皮膜抗原有免疫反应（Tissue is squamous and immunoreactive for epithelial membrane antigen.）。尽管即使携带有突变，肿瘤内大多数细胞显示正常的β-catenin膜表达，抗体染色显示在核细胞质中累积（accumulation in the nuclear cytoplasm）β-catenin（连环蛋白）。aCPs与表皮样囊肿不同，其特征是“湿的”而不是“干的”角蛋白。
pCP具有假乳头状生长和分化良好的鳞状上皮，但缺乏aCPs的典型特征(周围栅栏状、星形网状、湿角蛋白结节[peripheral palisading, stellate reticulin, wet keratin nodules])。囊性aCPs的分泌性鳞状上皮产生油性炎性胶质(The secretory squamous epithelium of cystic aCPs produce an oily, inflammatory colloid)。在一项CP附着模式的研究中，大多数aCPs与附着点融合或浸润，而乳头型更可能具有外科上更有利的无蒂或带蒂附着(63%)[In a study of CP adherence patterns, the majority of aCPs fuse with, or infiltrate their points of attachment whereas the papillary type more likely feature the more surgically-favorable sessile or pedicle attachments (63%)]。
遗传学
造釉质型CTNNB1(Adamantinomatous CTNNB1)
儿童和成人的aCP患者均包含CTNNB1外显子3突变，而BRAFv600E突变有别于pCP。在aCP中，致癌突变使β-catenin（连环蛋白）耐降解，从而在核细胞质中积累，并过度激活WNT-β-catenin途径（the oncogenic mutation renders β-catenin resistant to degradation such that it accumulates in nuclear cytoplasm and overactivates the WNT-β-catenin pathway）。这进而增强了SOX2的表达，通过与衰老相关的分泌表型，从细胞簇释放IL-6和其他炎症因子到周围细胞，从而导致发生旁分泌肿瘤，这部分解释了肿瘤的细胞异质性(This in turn potentiates SOX2 expression leading to paracrine tumorigenesis via a senescence-associated secretory phenotype releasing IL-6 and other inflammatory factors from cell clusters onto surrounding cells, partly explaining the tumor s cellular heterogeneity )。就像囊内抗细胞因子治疗一样，抗衰老治疗寻求以这一旁分泌途径为目标(Anti-senescence therapy seeks to target this paracrine pathway, as does intracystic anti-cytokine therapy )。
两个有用的小鼠模型驱动CTNNB1突变在产前进入Rathke囊袋前体，或在产后进入Sox2+ ve垂体细胞，导致β-catenin累积，其功能相当于人类的aCP；这些是胚胎模型(Hesx1 Cre/+;Ctnnb1 lox(ex3)/ +)和“诱导模型”Sox2 CreERT2/+；Ctnnb1ox(ex3)/ +)。
鳞状上皮乳头状BRAFv600E
在2014年，Brastianos 等发表了与aCPs互斥的克隆突变（ the clonal mutation that was mutually exclusive from aCPs），证实有体细胞突变BRAF v600e。。BRAFv600E被认为是通过如Ras/Raf/MEK/ERK信号通路等MAPK级联激活的，驱动乳头型肿瘤。一个BRAFV600E/+的小鼠模型，尽管由于围产期的致死影响致残（ though hamstrung by perinatal lethality），显示功能性BRAF p V600E突变增加垂体Sox2 +细胞的增殖，这可能是pCPs的病理生理学基础。
无创诊断和药物治疗
目前还没有获得批准的针对CPs的系统药物治疗。然而，已经使用dabrafenib（达拉非尼）和vemurafenib（维莫非尼）作为BRAFv600E特异性抑制药物，有时与MEK抑制剂trametinib（曲美替尼）和cobimetinib（考比替尼）联合使用以对抗耐药性。Vemurafenib（维莫非尼）/ cobimetinib（考比替尼）治疗未经治疗的pCP的持续试验导致15例有影像学数据的14例患者中，所有接受一个或多个周期的治疗的患者，有客观反应,中位随访22个月，肿瘤平均缩小-83%。除了这项美国II期试验NCT03224767之外，正在进行评估先前放疗后反应的进一步研究。
放射影像组学也许有一天能提供无创的基因亚型诊断。一个中国研究小组使用机器学习将164例肿瘤的组织病理学与MRI特征相关联，其验证队列的特异性为0.857，敏感性为0.880，准确性为0.875，受试者工作特征曲线下面积为0.920、。积累足够的训练案例数据库，将MRI与遗传信息配对，仍然是验证一个可行的放射影像组学系统的最大障碍（remain the biggest hurdle to validating a viable radiomics system.）。
儿童注意事项
治疗的时机
青春期前儿童的根治性治疗（Definitive treatment）有时会被延迟，原因有以下几个因素:狭窄的鼻道可能会限制手术的理想结果，发育中的大脑对辐射的敏感性，以及希望儿童在度过青春期时其HPA轴受到最小的干扰。单纯囊性肿瘤的开窗/引流很容易稳定许多儿童数月至数年。延迟根治性治疗的一个机制是囊内治疗。立体定向引流不仅可以对脑脊液通路或视神经立即减压，而且可以建立导管和间歇通路，以便注射α- 干扰素 (IFNa)，这是一种比历史上的药物如博莱霉素或放射性同位素毒性更小的药物。对56例囊性CPs患儿进行多中心回顾性研究，中位随访5年，证实干扰素治疗的安全性，并发现无进展生存优势。虽然常常最终发生复发，干扰素后根治性治疗的中位时间为5.8年。使用连续灌注β射线-放射核素[32P]或[90Y]的腔内放射治疗已被应用于具有核医学能力的中心，为一种微创技术选择单囊性病变（monocystic lesions）以破坏分泌性上皮，报道称其在儿童中具有良好的安全性和反应性。
下丘脑综合征
损害下丘脑会引起饱腹感失调和新陈代谢减少，从而导致病态的肥胖（Hypothalamic insults provoke morbid obesity from dysregulated satiety and reduced metabolism.）。该综合征在56 - 80%的术后CP患者中发生。使用提高胰岛素敏感性的兴奋剂和药物可能会稳定体重增加，但没有治愈性药物存在（Weight gain may be stabilized with stimulants and agents that improve insulin sensitivity but no pharmacological cure exists）。通过对激素替代治疗进行一些微调，Roux-En-Y胃旁路术（Roux-En-Y gastric bypass）在一项针对8例肥胖成人(大多数在儿童时期接受过CP切除术)的病例匹配研究中接近了类似的结果(2年体重减轻25% vs 29%)，而在袖状旁路术中没有发现这一结果(Roux-En-Y gastric bypass approached similar results (25% versus 29% weight-loss at 2 years) in a case-matched study of eight obese adults, most having undergone CP resection in childhood, against the general obesity population, a finding not found with sleeve bypass)。
Puget分类，根据术前和术中观察分配分数，旨在帮助外科医生分类肿瘤和避免下丘脑损伤，被发现只有中度可信度。未累及下丘脑的患者行尝试GTR（大体全切除术），有下丘脑移位的患者行GTR，可根据术中发现将其修改为STR，下丘脑明显收侵袭的患者行有意的（intentional）STR（次全切除术）以保护下丘脑。这种方法避免了新的伤害，并维持生活质量指标。事实上，术后严重肥胖的发生率从HSS前的54%下降到HSS时代的28%。然而，在该系列研究中，37%的HSS患者在接受放疗后仍需要再次手术治疗复发性肿瘤进展。此外，在HSS组，低皮质醇血症和尿崩症(DI)发生率较低，尽管仍分别在70%和80%的患者中存在。由于这些患者都不是通过EEA治疗的，因此该方法在EEA时代的作用尚不清楚。
放射治疗和补充GH治疗的时机
对无XRT的STR进行的研究，发现大多数STR患者(61,78%)在一年内进展，但在进展时抢救性RT是有效的。术后补充GH并不会增加儿童CP的复发率，随访时间中位数为4.3年。
手术策略（略）
辅助放疗
几十年来，45 - 55 Gy(分割剂量 2 Gy)的常规放射治疗一直是残余CP或复发CP的标准治疗方法，但尤其是在幼儿中，可能间接引起下丘脑、垂体和视神经损伤（incur collateral hypothalamic, pituitary and optic injuries）。此外，这对患者来说是一种耗时的方式，而且常常妨碍未来的抢救性辐射剂量。调强放疗(Intensity modulation radiation therapy, IMRT)可使儿童的间接放射性损伤（collateral radiation damage）最小化，5年和10年PFS分别为65.8%和60.7%。同时，采用质子束治疗的目的是利用布拉格峰实现更紧密的适形性治疗照射，并脱靶毒性最小化，至少具有与IMRT相当的疗效（proton beam therapy has been applied with the intention of more tightly conforming treatment delivery using the Bragg peak and minimizing off target toxicity, with at least equivalent efficacy as IMRT）。与其他方式相比，立体定向放射外科可减少间接放射性损伤，使用12 Gy(范围为9.5-16.0 Gy，中位等剂量线为55%)达到5年和10年控制率为70%和44%，在考虑到重复治疗后的反应时，5年和10年控制率分别提高了7%和10%。GKS相对安全，有1.5%的视力恶化率和0.7%的新发颅神经麻痹，虽然说治疗前，137例患者中有86.1%有垂体功能低下，11例(8.0%)患者在治疗后内分泌功能恶化。一项研究比较了50名儿童和成人的单次和多次GKS治疗，结果发现囊性肿瘤的反应较差。然而，该系列中86%的患者在平均6年的随访中实现了疾病控制，对最靠近视神经的肿瘤进行多期治疗的效果也不差。对于成人，治疗可能在术后期或复发时进行，但由于儿童复发可能更快，一些人建议对儿童更早进行治疗。因此，STR术后，立体定向放射外科仍然是一个重要且安全的考虑因素(表1)，但其最佳时机仍未确定，包括质子束在内的替代方式的长期疗效正在确定中。
表1近期颅咽管瘤放射治疗报道概述。
再次手术切除
STR（次全切除术）和术后缺乏放疗仍然是复发的两个最大危险因素，而aCPs和pCPs之间的复发似乎没有显著差异。手术治疗复发率相当有效，GTR和视力改善率相似，发病率相似。然而，如果给予放射治疗，GTR的发生率从91%下降到54%，再次手术的并发症发生率显著增加。因此，如果可以实现GTR，且不能放疗的情况下，我们的实践已经演变为尝试再次切除复发疾病。
结论
手术仍然是CP（颅咽管瘤）的主要治疗方式，但根据患者年龄、肿瘤范围和外科经验的不同，手术的目的也不同。放射治疗仍然是CPs辅助治疗的重要和有效的工具。比较旧的经颅系列的并发症发生率和疾病控制率发现，GTR和STR加放疗之间有相对平衡，但尚不清楚在EEA（内镜下鼻内入路）时代这些发现的适用性。目前正在研究针对pCP的靶向药物治疗;它在治疗算法中使用的位置和时间仍有待定义。全球登记处可协调进一步的研究。CP可被视为一种终身疾病，因此需要特别重视生活质量结果。
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