【文献快递】中到大型脑转移瘤患者单独分期放射外科治疗与术后瘤腔放射外科治疗

《Journal of Neurosurgery》杂志2021 年12月7日在线发表日本Aizawa Hospital.的Shoji Yomo , Takehiro Yako , Kazuo Kitazawa , Kazuhiro Oguchi撰写的《中到大型脑转移瘤患者单独分期放射外科治疗与术后瘤腔放射外科治疗:倾向评分匹配分析。Staged radiosurgery alone versus postoperative cavity radiosurgery for patients with midsize-to-large brain metastases: a propensity score matching analysis》（doi: 10.3171/2021.9.JNS211797.）。

目的:

探讨和比较单纯分期立体定向放射外科治疗(S-SRS)和术后瘤腔立体定向放射外科治疗(C-SRS)治疗中、大型脑转移瘤(BMs)的效果。

对于较大的脑转移瘤(BMs)，切除后全脑放疗(WBRT)降低了局部和远处脑转移瘤复发的风险，已成为最大限度控制颅内疾病的医疗标准。然而，许多随机临床试验表明，WBRT与神经认知功能显著下降有关。随着越来越多的BM患者活得越来越长，这已经成为一个越来越重要的问题。为了减少与治疗相关的神经毒性，以整个手术瘤腔为靶区的术后立体定向放射外科治疗(SRS)和大分割立体定向放射治疗(SRT)是21世纪20年代出现的一种新的治疗方法。然而，由于切除过程中活细胞外溢，术后立体定向照射有发生软脑膜病变(LMD)的潜在风险。为了克服这一危险，最近提倡在切除术前进行新辅助SRS，这种策略有几个优点，包括杀灭效果（a sterilization effect）、轮廓勾画不确定性较小、治疗体积较小。然而，这些手术导向的组合策略也有一些共同的缺点。对于深部病变，完全和安全的切除并不总是可行的，而且对于虚弱患者，可能是晚期癌症患者，积极治疗的负担不能被忽视。结合新辅助SRS和切除术的策略也可能推迟全身抗癌治疗的恢复。

分期SRS (S-SRS)已被证明是联合治疗策略的有效替代方案。该方法允许对中到大肿瘤进行两次照射，间隔3- 4周，该技术具有侵袭性小、耗时少、适用于多个病灶等优点。S-SRS甚至可以应用于位于高度敏感区域的肿瘤和整体状况较差的患者，而不中断同时进行的全身治疗管理。这种治疗模式是在日本开发的，它的应用甚至扩展到一些西方国家。

因此，我们试图分析S-SRS和术后瘤腔SRS (C-SRS)对中到大型脑转移瘤局部治疗的疗效和安全性的差异。为了最小化偏倚和异质性效应，我们应用了倾向性评分匹配(PSM)分析，以能让我们比较两个匹配的治疗队列之间的临床结果。

方法:

从一个医院的数据库中对在2010年至2020年期间接受S-SRS或C-SRS治疗的脑转移瘤患者进行回顾性识别。两个治疗组基于13个潜在预后协变量:性别、年龄、Karnofsky表现状态、原发癌症类型、诊断脑转移瘤时间、颅外疾病状态、驱动突变、分子靶向治疗、神经症状、脑转移瘤数目、接受S-SRS或C-SRS治疗脑转移瘤的位置、最大肿瘤或瘤腔体积、累积颅内肿瘤体积，通过倾向评分匹配(propensity score matching，PSM;匹配比2:1)。采用时间依赖分析比较S-SRS组和C-SRS组患者的生存和颅内疾病的控制情况，并考虑了竞争事件。

放射外科适应证和技术

在安装头架之前，我们通常获得非立体定向的三维容积钆剂增强T1和T2加权MR图像。

在局部麻醉和适当镇静的情况下，将Leksell G立体定向框架(Elekta AB)安装于患者头部。立体定向CT图像用于计算剂量，并作为立体定向参考与MR图像协同配准。使用Leksell GammaPlan软件生成个体治疗方案。靶体积(TV)的勾画包括整个手术通道和增强瘤腔壁伴1- 2mm边缘扩展。

我们根据切除瘤腔的大小调整了C-SRS的处方剂量。因此，C-SRS的轮廓勾画法和剂量选择与两项里程碑式研究中采用的方法相似。S-SRS的技术细节已在前面详细描述过，因此在此不再重复。简单地说，24- 30 Gy分为2个阶段，间隔3- 4周。两个疗程的标准处方剂量为14Gy。在两组中，对于多发性脑转移的患者，小的患者采用单次分割SRS治疗。所有放射外科治疗干预均由高级神经外科医生(S.Y.)监督，并使用Leksell C型伽玛刀或Perfexion性伽玛刀进行。在SRS治疗过程中，继续同时给予口服小分子靶向药物，没有中断。对于大多数有神经系统症状的S-SRS患者，在两次治疗之间保持口服地塞米松(2-4mg /天)，然后逐渐减少，直到在第二次治疗后不超过4周的时间内停用。

结果:

经PSM筛选，S-SRS组110例，C-SRS组62例。在S-SRS组，两次放射外科治疗之间的中位间隔为21天，中位总处方剂量为28Gy(50%)。在C-SRS组，从手术到C-SRS治疗的中位时间为16天，照射手术瘤腔的中位处方剂量为15Gy(55%)。

放射外科参数

表2是剂量学方面的概述对110例患者的142个BMs (>2 cm³)行S-SRS治疗，。在这些脑转移瘤中，107个(75%)被认为是引起局灶性功能障碍的原因，110个(77%)位于幕上。在第一期疗程中，S-SRS治疗的中位最大TV为7.8 cm³ (IQR 4.5-11.8 cm³)，其中位剂量为48%(IQR 45%-50%)等剂量线下的14 Gy (IQR 14 - 14 Gy)。平均间隔时间为21天(IQR 21 - 23天)。在第二期SRS治疗中，所感兴趣的BM的中位TV显著降低至3.8 cm³ (IQR 1.8-8.2 cm³, p<0.001, Wilcoxon标记秩次检验)，18个病灶(13%)的相关症状消失。照射中位剂量14 Gy (IQR 13-14 Gy)， 50% (IQR 45% 50%)等剂量线。一名患者由于整体状况恶化而无法完成第二期疗程。

对62例患者的66个脑转移瘤(BMs)行C-SRS治疗。在这些病例中，50例(81%)患者在转诊地区医院接受了开颅手术，其余患者在我们医院接受治疗。手术和C-SRS之间的中位间隔为16天(IQR 13 -25天)。在这些脑转移中，40个肿瘤(61%)被认为在SRS治疗时引起了局灶功能障碍，46个瘤腔位于幕上。切除术瘤腔的中位TV为6.9 cm³ (IQR 4.5-12.1 cm³)，中位处方剂量为15 Gy (IQR 14-16 Gy)，等剂量线为55% (IQR 50%-60%)。

在数据集固定时间点(At the time point of data set fixation)，129例患者死亡，43例存活，无失访。初始干预后S-SRS组和C-SRS组的2年生存率分别为33%和37%，中位生存时间分别为14.8和17.5个月(p = 0.33)。2年累积神经系统死亡率分别为11%和9% (p = 0.65)。2年局部失败率分别为32%和12% (p = 0.036)， 2年远处复发率分别为55%和58% (p = 0.53)。2年软脑膜病变的发生率分别为9%和25% (p = 0.007)。

治疗失败及后续管理

与治疗相关的毒性和补救治疗细节见表4。治疗组均未出现CTCAE 5级毒性不良事件。S-SRS组有1例4级毒性反应。具体地说，一名患有单发左额叶转移瘤(24.1 cm³)的结肠癌患者出现了有症状的瘤周水肿，需要在第二期SRS治疗2周后立即切除肿瘤(4级)。在S-SRS组中观察到11例有3级毒副反应，在CSRS组中观察到4例有3级毒副反应。但两组之间的发生频率没有显著差异(p <0.99，Fisher精确检验)。

对于初始治疗后的补救管理，SRS是许多患者局部和远处复发的首选方式。高达45%的患者接受SRS治疗，尤其是S-SRS组，其局部控制失败率相对较高。在S-SRS组和C-SRS组中，分别有4%和8%的患者需要WBRT来治疗随后的粟粒状转移瘤和/或LMD（软脑膜病变）。5例患者因类固醇难治性放射性坏死而需要贝伐珠单抗补救，其中4例接受了S-SRS治疗。总的来说，需要部抢救治疗的患者比例在两组之间没有显著差异(p = 0.43, Fisher精确检验)。

讨论：

就总体生存期（OS）而言，C-SRS组患者的生存期稍好(中位17.5个月vsS-SRS组中位14.8个月)，但两组之间的差异没有统计学意义(p = 0.33)。本研究中双臂的置信区间大，部分原因在于PSM后样本量减少，可能导致检测临床重要差异的能力有限。进一步的治疗经验需要积累，以确定切除术后辅助SRS是否会带来任何生存优势。

近年来，一系列具有里程碑意义的研究前瞻性地探讨了手术加辅助SRS的新兴作用。Mahajan等报道了C-SRS组的中位OS为17个月。Brown等的North Central Cancer Treatment Group (NCCTG) N107C/CEC·3研究发现，手术加辅助SRS治疗的中位OS为12.2个月。本研究中C-SRS组的生存结果与早期随机临床试验中类似患者组的生存结果明显相似，为本研究提供了外部有效性。

虽然神经系统死亡率的观察偏倚是可能存在的，但我们两组的累积发生率都维持在大约10%的低水平，两组之间没有显著差异。在我们的大多数患者中，原发肿瘤的进展或转移到关键器官是死亡的主要原因，这一观察结果与我们医院之前的BM研究相一致。我们提倡进行神经和影像学评估以及(如有必要)及时地开展补救治疗，在我们的经验中，这对于最大限度地减少生活质量的恶化，降低神经系统死亡率的发生率，并最终延长总体生存期（OS）至关重要。

在这个队列中，SRS治疗后，在不同时间点继续发生各种事件如局部或远处复发、LMD和放射性坏死。C-SRS组的局部肿瘤控制率明显优于S-SRS组的(1年发生率:19.8% vs 9.4%， p = 0.036)。在Akanda等进行的术后SRT系统综述中，报道的1年局部肿瘤控制率为80% - 90%，与本研究中的C-SRS组的相一致。本研究再次承认，最大安全切除仍然是相对较大转移瘤的金标准，前提是转移瘤在手术可到达的部位，且患者一般情况稳定。然而，位于如初级运动皮层、锥体束和小脑深部等，手术难以进入或切除术有高风险的区域的肿瘤，被纳入S-SRS组。仅排除脑干转移瘤患者，以消除判断肿瘤是否可切除的选择偏倚可能性，这可能对S-SRS组的局部肿瘤控制结果产生不利影响。

两组间远处颅内复发率无显著差异。6个月和42个月之间有轻微的差异，但这可能是由于远处颅内复发，包括LMD，并且C-SRS组LMD的发生率明显高于S-SRS组。因为这两种治疗方法对显微转移瘤的治疗效果都不如WBRT，所以既往研究表明，远期远端颅内复发率高于50%，这点并不奇怪。根据Akanda等的系统综述，切除术加辅助SRS (SRT)治疗后1年颅内远处复发率为47%。同样，Mahajan等人报告切除术加辅助SRS (SRT)治疗后1年颅内远处复发率为58%。Brown等人报告切除术加辅助SRS (SRT)治疗后1年颅内远处复发率为37%。鉴于远处颅内复发的高概率，继续细致的监测并准备好局部或远处脑复发的补救性干预是至关重要的。

在此，我们发现S-SRS组发生LMD的风险显著降低，这反过来表明切除术可能与LMD风险相关。此前已经有人提出，Akanda等综合了之前的22项研究，表明切除术后任何时间发生LMD的风险为12.6%。ESMO指南将LMD分为A型(线性型，也称为糖衣型[linear type, also known as a sugarcoating pattern]和B型(结节型nodular type)，但许多先前的研究只将A型定义为LMD。我们认为，本研究中LMD发生率明显较高，可能主要是由于LMD定义上的差异。Prabhu等人详细回顾了147例接受手术+ SRS和报道,A型患者症状明显多于B型患者(71% vs 51%),前者较差的OS为3.3个月和B型的OS为8.2个月。值得注意的是,LMD型都是难以治疗,LMD为较差的预后因子,使预防在治疗策略中至关重要。因此，我们倾向于采用S-SRS治疗而不是切除术，目的是避免被认为是单剂量治疗的高风险肿瘤的中型到大型的有症状脑转移瘤发生LMD。

需要采取策略克服S-SRS治疗局部控制率降低和C-SRS治疗增加 LMD的并发症发生率的问题，如本文所述。新辅助SRS，即术前SRS后切除，作为一种新的治疗模式备受关注。Prabhu和他的同事最近证明，新辅助SRS治疗可以将LMD的发生率降低到10%以下。目前正在进行比较术前SRS治疗和术后SRS治疗的3期随机对照试验，目的是确定新辅助SRS的杀灭效果是否可以有意义地降低发生LMD的风险(NCT03741673, NCT04069910和NCT04069910)。

我们进行了这个探索性的比较研究，以调查是否值得继续单独进行S-SRS治疗策略。基于所获得的初步结果，我们将继续积累进一步的临床经验，并相信无论是手术导向的联合策略(术前/术后SRS)还是单纯的S-SRS策略的前瞻性临床试验都是有必要的。

结论:

本研究显示S-SRS组和C-SRS组在总体生存率和累积神经系统死亡率方面没有显著差异。S-SRS组局部控制失败率显著高于C-SRS组的，而S-SRS组软脑膜病变发生率显著高于C-SRS组。

利用PSM分析，我们回顾性地研究对中、大型脑转移瘤患者行S-SRS和C-SRS治疗的生存率和颅内疾病控制的差异。两组间OS和累积神经死亡率均无显著差异。S-SRS组局部控制失败率显著高于C-SRS组的，S-SRS组LMD发生率显著高于C-SRS组的。