《Endocrine Pathology》 杂志2022年3月15日在线发表美国、加拿大、日本的Sylvia L Asa, Ozgur Mete, Arie Perry, Robert Y Osamura等撰写的综述《垂体瘤2022WHO分类概述。Overview of the 2022 WHO Classification of Pituitary Tumors》（doi: 10.1007/s12022-022-09703-7.） 。
本文综述了世界卫生组织(WHO)第5版与垂体相关的内分泌和神经内分泌肿瘤分类的变化。新分类明确区分了前叶(腺垂体)、后叶(神经垂体)和下丘脑肿瘤[The new classification clearly distinguishes anterior lobe (adenohypophyseal) from posterior lobe (neurohypophyseal) and hypothalamic tumors. ]。其他发生在鞍区肿瘤也被讨论。
前叶肿瘤包括(i)分化良好的腺垂体肿瘤，现在被分类为垂体神经内分泌肿瘤(pituitary neuroendocrine tumors )(PitNETs;原名垂体腺瘤[pituitary adenomas])、(ii)垂体母细胞瘤(pituitary blastoma)和(iii)两种类型的颅咽管瘤（the two types of craniopharyngioma）。新的WHO分类基于肿瘤细胞谱系、细胞类型和相关特征提供了PitNET的详细组织学亚型（The new WHO classification provides detailed histological subtyping of a PitNET based on the tumor cell lineage, cell type, and related characteristics.）。
垂体转录因子(PIT1, TPIT, SF1, GATA3和ERα)的常规免疫组化应用在这个分类中被认可。主要的PIT1、TPIT和SF1谱系定义的PitNET类型和亚型具有明显的形态学、分子学和临床差异。
“零细胞（null cell）”肿瘤，这是一个排除性诊断（a diagnosis of exclusion），是保留针对无腺垂体谱系分化证据的PitNETs。与WHO2017年的分类不同，泌乳素生长激素细胞肿瘤和嗜酸细胞干细胞肿瘤代表不同的PIT1谱系的PitNETs(mammosomatotroph and acidophil stem cell tumors represent distinct PIT1-lineage PitNETs. )。
2017年WHO分类中引入的PIT1阳性多激素肿瘤的诊断类别被两种临床病理学上截然不同的PitNETs所取代:未成熟PIT1谱系肿瘤(以前称为沉默亚型3型肿瘤)和成熟多激素PIT1谱系肿瘤[The diagnostic category of PIT1-positive plurihormonal tumor that was introduced in the 2017 WHO classification is replaced by two clinicopathologically distinct PitNETs: the immature PIT1-lineage tumor (formerly known as silent subtype 3 tumor) and the mature plurihormonal PIT1-lineage tumor. ]。罕见的多激素肿瘤具有多谱系分化的特点（Rare unusual plurihormonal tumors feature multi-lineage differentiation. ）。强调识别多发同步（multiple synchronous ）PitNETs的重要性，以避免误分类。
为避免与神经内分泌癌（neuroendocrine carcinoma）(一种低分化的上皮性神经内分泌肿瘤[a poorly differentiated epithelial neuroendocrine neoplasm])混淆，提倡用“转移性PitNET(metastatic PitNET)”来取代之前的“垂体癌(pituitary carcinoma)”。在其细胞谱系和细胞类型以及临床变量中强调与不良生物学高风险相关的PitNETs亚型。
后叶肿瘤属于垂体细胞肿瘤家族，包括传统的垂体细胞瘤、嗜酸细胞型(梭形细胞嗜酸细胞瘤)、颗粒细胞型(颗粒细胞瘤)和室管膜型(鞍区室管膜瘤)[Posterior lobe tumors, the family of pituicyte tumors, include the traditional pituicytoma, the oncocytic form (spindle cell oncocytoma), the granular cell form (granular cell tumor), and the ependymal type (sellar ependymoma). ]。尽管在文献中已证实这些历史术语，但它们缺乏特异性且令人困惑，例如嗜酸细胞性垂体细胞瘤、颗粒细胞性垂体细胞瘤和室管膜性垂体细胞瘤现在被认为更为准确。
具有下丘脑神经元分化的肿瘤根据细胞大小分别分为神经节细胞瘤和神经细胞瘤（gangliocytomas or neurocytomas）。这种分类为能对病人采取个性化管理方法的高度复杂性设定了标准。
引言
垂体是一个复杂的器官，由分泌腺垂体激素的神经内分泌细胞、经修饰的神经胶质的后叶垂体细胞、分泌激素进入血流的下丘脑神经元轴突延伸以及包括血管、神经、脑膜、骨骼、以及其他结缔组织元素。蝶鞍是起源于各种细胞类型肿瘤的地方。由于对肢端肥大症、库欣病、中心性甲状腺功能亢进和高泌乳素血症等激素过剩综合征的关注，垂体瘤的研究主要集中在产生激素方面。然而，有助于更好理解细胞分化机制的分子工具的发展提供了进一步的清晰度，该领域在过去20年里取得了显著的进展。现在已经清楚的是，有一些特定的细胞谱系是终末分化的，而其他类型的细胞则更具流动性，这为生理变化所需的转分化提供了途径。
第5版WHO内分泌和神经内分泌肿瘤分类在认识应用高级工具以超出已经是过去分类版本基础的常规激素活性特征描述鞍区肿瘤方面取得的进展有显著的进步。肿瘤现在是根据转录因子、激素和其他生物标志物的表达决定的细胞谱系来分类的（Tumors are now classified based on cell lineage as determined by expression of transcription factors, hormones, and other biomarkers.）。与WHO的其他第5版系列一样，特定的肿瘤实体现在被称为肿瘤“类型”，而变异则被认为是“亚型”（a specific tumor entity is now referred to as a tumor “type,” whereas variants are considered “subtypes.”）。
在这篇综述中，我们采用问答模型来总结最重要的变化，这将能更精确的作出分类，更好地理解分子和功能的影响，并作为一个更有针对性的治疗方法。
问题1:垂体腺瘤更名为垂体神经内分泌瘤的意义是什么?垂体癌是怎么回事？
与WHO前一版分类相比，命名法的一个主要变化是由“腺瘤（adenoma）”向“垂体神经内分泌瘤（“pituitary neuroendocrine tumor”）”(PitNET)的转型（transition）。腺垂体分泌激素的细胞为神经内分泌细胞，其肿瘤为神经内分泌肿瘤（The hormone-secreting cells of the adenohypophysis are neuroendocrine cells and their tumors are therefore neuroendocrine neoplasms）。多年来，它们一直根据罕见的转移行为被归类为腺瘤（They have for many years been classified as adenomas based on the rarity of metastatic behavior.）。然而，根据定义，腺瘤是良性的，良性意味着一种疾病是无害的，不威胁健康或生命，对宿主没有重大影响（benign implies a disease that is not harmful, which does not threaten health or life and that has no significant impact on the host.）。这些不是大量垂体瘤的特征。事实上，垂体肿瘤通常是侵袭性（invasive）的肿瘤，可以浸润（infiltrate）周围的结构，与癌没有什么不同(not unlike carcinomas)。此外，当它们转移时，没有形态学或分子特征可以预测转移扩散(there are no morphologic or molecular features that can predict metastatic spread)；使用传统的命名法，最初的诊断是“腺瘤”，只有当转移被确定时，诊断才转变为“癌”（only when the metastasis is identified is the diagnosis changed to “carcinoma.”）。很显然（It should be clear that），没有转移性腺瘤这种东西（there is no such thing as a metastasizing adenoma;）；因此，腺瘤这个术语不适用于腺垂体细胞肿瘤（the term is not appropriate for tumors of adenohypophyseal cells.）。另一个重要点是，不能切除的垂体肿瘤的治疗方法涉及到与其他部位的神经内分泌肿瘤相同的治疗方法（the approach to management of unresectable pituitary tumors involves the same therapies as used for neuroendocrine tumors in other sites.）。
基于垂体病理中的这些问题，有人提议将这些病变改名为PitNETs。该方法非常适合为所有神经内分泌肿瘤(NENs)提供一个统一的分类系统。这种分类将上皮性神经内分泌瘤分为高分化神经内分泌瘤(NETs)和低分化神经内分泌癌(NECs)[This classification divides epithelial NENs into welldifferentiated neuroendocrine tumors (NETs) and poorlydifferentiated neuroendocrine carcinomas (NECs).]。由于PitNETs可能有转移，并且由于转移性病变通常不会分化不良，因此没有理由使用“癌”一词（Since PitNETs can have metastases and since even metastatic lesions generally do not become poorly differentiated, there is no rationale to use the term “carcinoma”）；相反，人们现在可以将PitNETs分为原发性和转移性病变（classify PitNETs as primary and metastatic lesions）。有时，来自如胰腺或消化系统等垂体外部位的神经内分泌肿瘤可转移到垂体，并类似PitNET的组织学；正确的诊断需要使用垂体转录因子，以确保将PitNETs与其他NETs区分开来（the correct diagnosis requires the use of pituitary transcription factors to ensure that PitNETs are distinguished from other NETs）。
问题2:垂体神经内分泌肿瘤的新诊断类别是什么?
表1总结了新的分类，重点强调了各种细胞类型及其亚型，以及不显示正常细胞分化特征的肿瘤。腺垂体至少由六种正常细胞类型组成:生长激素细胞、泌乳素细胞、泌乳素生长激素细胞和促甲状腺素细胞属于PIT1细胞谱系，促肾上腺皮质激素细胞为TPIT细胞谱系，促性腺激素细胞为SF1细胞谱系（somatotrophs, lactotrophs, mammosomatotrophs, and thyrotrophs are of PIT1 lineage, corticotrophs are of TPIT lineage, and gonadotrophs are of SF1 lineage.）。在之前的2017年WHO分类中，泌乳素生长激素细胞瘤（mammosomatotroph tumors）没有被分类为一个独特的类型，但在新版中，它们具备相关性的地位（they assume a position of relevance）。
表1 2022 WHO垂体神经内分泌肿瘤(PitNETs)的分类。
PitNET类型
亚型
转录因子
激素
低分子量角蛋白（LMWK）
PIT1谱系PitNETs
生长激素细胞瘤
致密颗粒性生长激素细胞瘤
PIT1
GH，α-亚基
核周的
稀疏颗粒性生长激素细胞瘤
PIT1
GH
纤维小体(>70%)
泌乳素细胞瘤
稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤
PIT1, ERα
PRL(核旁点状）
弱或阴性
致密颗粒性泌乳素细胞瘤
PRL(弥漫性细胞质)
弱或阴性
泌乳素生长激素细胞瘤
PIT1, ERα
GH(占优势)，PRL，α-亚基
核周的
促甲状腺素细胞瘤
PIT1, GATA3
α-亚基，βTSH
弱或阴性
成熟的多激素PIT1谱系肿瘤
PIT1, ERα, GATA3
GH表达占优和多变的PRL， βTSH和α亚基的单形的肿瘤细胞
核周的
未成熟的PIT-1谱系肿瘤
PIT1 (ERα, GATA3)
局灶/多变无激素，或一种或多种GH、PRL、βTSH和/或α亚基染色的单形肿瘤细胞
局灶/多变的
嗜酸细胞干细胞瘤
PIT1, ERα
PRL(占优的)和GH(局灶/多变)单形肿瘤
零散的纤维小体
混合性生长激素细胞和泌乳素细胞肿瘤（**这些肿瘤由两种形态和免疫组化不同的肿瘤细胞群组成）
PIT1, ERα（**泌乳素细胞瘤成分阳性）
生长激素细胞瘤成分：GH±α亚基取决于肿瘤亚型；
泌乳素细胞成分：PRL(弥漫性或核旁取决于亚型)
肿瘤亚型特点
TPIT-谱系PitNETs
促肾上腺皮质激素细胞瘤
致密颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤
TPIT
ACTH和其他POMC衍生物
强，始终呈弥漫性
稀疏颗粒性促肾上腺皮质激素细胞瘤
多变（常为弥漫性）
Crooke细胞瘤
细胞周的环状细胞质
SF1谱系PitNETs
促性腺激素细胞瘤
SF1, ERα, GATA3
α-亚基, βFSH, βLH, 或无
多变或阴性
无确切的细胞谱系的PItNETs
多激素瘤
多激素组合
单形肿瘤群中的多个组多变合
零细胞瘤
无
无
多变
PitNETs的亚型在正常细胞的框架内进行讨论，突出其诊断中具有重要性的特征。生长激素细胞、泌乳素细胞和促肾上腺皮质激素细胞瘤的亚型为稀疏颗粒型和致密颗粒型（Somatotroph, lactotroph, and corticotroph tumors are subtyped as sparsely and densely granulated）；致密颗粒型生长激素细胞瘤和致密颗粒型促肾上腺皮质激素细胞瘤与正常同类肿瘤相似，通常具有高度的激素活性（the densely granulated forms of somatotroph and corticotroph tumors resemble their normal counterparts and are usually highly hormonally active,），而稀疏颗粒型肿瘤更具进袭性（aggressive），可能是因为由于气色红润的激素症状不明显（due to less florid hormonal symptomatology），它们出现的时间较晚、更为晚期（they present at a later, more advanced stage）。相反，泌乳素细胞瘤更为常见的是稀疏颗粒型（The reverse is true of lactotroph tumors that are far more commonly sparsely granulated），反映了泌乳素细胞的正常状态。一种不寻常的和进袭性的促肾上腺皮质激素细胞PitNET亚型是Crooke细胞瘤，说明了激素反馈和生长控制的分裂(illustrates the dichotomy of hormone feedback and growth control)；这些不典型病变具有Crooke透明样改变，提示激素合成和分泌受到反馈抑制，但它们是高度增殖性、侵袭性肿瘤（these atypical lesions have Crooke’s hyaline change suggesting feedback suppression of hormone synthesis and secretion, yet they are highly proliferative, aggressive tumors.）。只有促甲状腺激素细胞治疗和促性腺激素细胞肿瘤没有已知的亚型。
现在也有一些PitNETs的例证被认为代表了前体细胞的肿瘤。这些包括嗜酸细胞干细胞肿瘤和未成熟PIT1细胞谱系肿瘤。这些肿瘤通常(但不总是)是多激素的，并且根据形态学、免疫谱、超微结构和功能不显示终末分化（These include the acidophil stem cell tumor and the immature PIT1-lineage tumor. These tumors are often (but not always) plurihormonal and do not show terminal differentiation based on morphology, immunoprofile, ultrastructure, and function）。重要的是，最初对未成熟多激素肿瘤的描述使用了“低分化（poorly differentiated）”的术语来描述细胞学特征，这不是任何PIT1谱系细胞分化的特征（that was not characteristic of any differentiated PIT1-lineage cell）。然而，在WHO/IARC对NEN的常见分类系统中，对NECs使用“低分化术语”，这些肿瘤远不是那么未分化的；因此，该术语被改为“未成熟PIT1谱系”，以澄清这一潜在的混淆来源。另一个重要的补充是类似于泌乳素生长激素细胞瘤（mammosomatotroph tumor），但除了分泌GH和PRL外，还负责分泌TSH的成熟的多激素PIT1细胞系肿瘤。
在之前的版本中，术语“零细胞（null cell）”被用来描述没有腺垂体谱系特异性分化证据的PitNETs，这种PitNETs不仅对垂体激素完全没有反应，而且对PIT1、TPIT、SF1和GATA3也完全没有反应。正如它们最初预测的那样，随着使用更复杂的工具来确定谱系，这些肿瘤变得越来越罕见。
有一种非常罕见的肿瘤是由一个单细胞群组成，具有多个腺垂体谱系的特征；这些不寻常的多激素PitNETs被认为是一种单独的类型（these unusual plurihormonal PitNETs are accounted for as a separate type.）。
在以前的版本中，混合性肿瘤被认为属生长激素细胞类（mixed tumors were recognized in the somatotroph category,），但现在很明显，多发同步PitNETs的发生比以前认为的要经常得多（multiple synchronous PitNETs occur more often than previously thought）；已经强调了使用转录因子免疫组化这一点，它允许在肿瘤中检测离散的，否则可能会被归类为不寻常的多激素病变的细胞类型（this point has been highlighted by the use of transcription factor immunohistochemistry that allows the detection of discrete cells types in tumors that might otherwise be classified as unusual plurihormonal lesions ）。
问题3:评估垂体神经内分泌肿瘤需要哪些辅助工具?
从WHO的新分类中可以明显看出，绝对需要确定肿瘤细胞中转录因子和激素的表达。怎么强调免疫组化（IHC）的作用都不过分（The role of IHC cannot be overemphasized.）。所有的PitNETs必须根据谱系、细胞类型、所产生的激素以及其他辅助特征进行分类（All PitNETs must be classified based on lineage,cell type, and hormone production as well as other ancillary features that allow characterization of subtypes）(表1)。
广泛的免疫组化所需要的方法因资源的可用性而异。在理想条件下，所有的PitNETs都应该至少对三个主要转录因子PIT1、TPIT和SF1进行染色;理想情况下，该组合中还应该包括ERα和GATA3。激素的染色应包括ACTH、GH、PRL、βTSH、βFSH、βLH和糖蛋白激素α亚基(αSU)，但由于SF1对检测促性腺激素细胞瘤的敏感性较高，有些病理学者不对βFSH和βLH进行染色。也必须强调角蛋白在决定细胞类型和肿瘤亚型中的重要性；应用最广泛的抗体是CAM5.2克隆，其他抗体包括AE1/AE3和CK18也令人满意。与其他NETs一样，Ki67是评估的一部分，但与其他NETs不同的是，这些肿瘤不基于增殖性指数进行分级。
理想的方法是进行完整的染色组合。然而，在某些地方，这是不可行的;有人建议采用分层方法，从垂体转录因子开始，然后对已确定的转录因子应用相关激素（there is a proposal to use a tiered approach, starting with pituitary transcription factors followed by the relevant hormones applicable for the transcription factors identified. ）。这种方法更具成本效益，可用于小样本，可能没有足够的组织进行全面检查，但可能会错过罕见肿瘤所需要的更详细的评估（but might miss unusual tumors that require more detailed evaluation）。
问题4:肢端肥大症的病理相关性是什么?
人们早就认识到，肢端肥大症不是一种疾病，而是归因于一组包括垂体外的罕见肿瘤的肿瘤（It has long been recognized that acromegaly is not one disease but rather is attributed to a group of neoplasms including rare ones outside the pituitary）。
肢端肥大症最常见的肿瘤是致密颗粒性生长激素细胞瘤（the densely granulated somatotroph tumor）(图1)。肿瘤由与非肿瘤的生长激素细胞非常相似的致密颗粒型、强嗜酸细胞组成（This tumor is composed of densely granulated, strongly acidophilic cells that closely resemble nontumorous somatotrophs.）。它们通常是高激素活性的，病人表现为粗略检查就能看到的气色红润的外表毁容（florid disfigurement that is readily appreciated on cursory examination）。肿瘤细胞表达PIT1、GH和αSU，并具有典型的核周角蛋白染色模式。由于它们的激素活性，它们通常在较年轻的年龄得到诊断，当它们比相关的稀疏颗粒亚型更小时，可能会被发现，直到他们产生肿块的症状，因此，在诊断时，通常位于鞍区以外。
图1致密颗粒性生长激素细胞瘤。这些肿瘤由大细胞组成，胞浆嗜酸性，核PIT1阳性，胞浆弥漫性强的GH反应性，用CAM 5.2染色可见核周角蛋白。
稀疏颗粒性生长激素细胞瘤（The sparsely granulated somatotroph tumor）(图2)是由分泌颗粒不多的嫌色性（chromophobic）细胞组成,对GH阴性或仅局部弱阳性,但H& E染色可以看到它们有细胞质球状体特征（The sparsely granulated somatotroph tumor）,和如CAM5.2、,CK18和AE1 / AE3等角蛋白的修饰。除在角蛋白模式外，它们的PIT1弥漫性表达，但αSU和其他垂体转录因子和激素通常呈阴性。绝大多数的肿瘤细胞中存在纤维小体，是PitNETs的标志(The fibrous body is present in the vast majority of tumor cells and is the hallmark of this PitNET)。
图2稀疏颗粒性生长激素细胞瘤。这些肿瘤由大细胞组成，胞质嫌色性，具有苍白的圆形结构(箭头所指)，对应于称为纤维小体的角蛋白聚集体。其核呈PIT1阳性，而对GH仅有少量可变的细胞质反应性，不完全弱的SSTR2胞膜染色。
在具有GNAS激活突变的肿瘤中致密颗粒型生长激素瘤高度浓缩，这些肿瘤的特征是高cAMP水平，这解释了αSU的一致表达，并解释了这些肿瘤对生长抑素抑制的敏感性。而稀疏颗粒型对生长抑素的治疗更具有抵抗性。这些肿瘤亚型术前可根据其临床和生化特征，以及其放射影像学特征，包括T2加权磁共振成像(MRI)上稀疏颗粒性肿瘤的高信号来区分。偶见肿瘤以致密颗粒性形态为主，但含有散在的纤维小体，伴弥漫性核周角蛋白染色（Occasional tumors have the predominant morphology of densely granulated tumors but contain scattered fibrous bodies associated with diffuse perinuclear keratin staining;）；这些所谓的“中间”形态在临床上、生化上、放射影像学上和预后上都与致密颗粒性肿瘤难以区分，因此被归为这一类(these so-called “intermediate” forms are clinically, biochemically, radiologically, and prognostically indistinguishable from densely granulated tumors and are therefore classified within that category)。
其他的PitNETs也会导致肢端肥大症。这些肿瘤包括泌乳素生长激素细胞瘤（mammosomatotroph tumors）(图3)，它们不仅与密集颗粒性生长激素细胞瘤相似，而且在许多肿瘤细胞中也表达ERα和PRL，成熟的多激素PIT1细胞谱系肿瘤（mature plurihormonal PIT1-lineage tumors）(图4)不仅相似，而且还表达不同的GATA3和βTSH。这两种肿瘤都是强嗜酸性肿瘤（strongly acidophilic tumors），类似于非肿瘤性泌乳素生长激素细胞（nontumorous mammosomatotrophs），并引起气色红润的肢端肥大症，与额外的激素高分泌有关（additional hormone hypersecretion），包括因阻断下丘脑而比预期更多的高泌乳素血症，在多激素肿瘤的情况下，还有甲状腺功能亢进（hyperprolactinemia that is greater than expected from hypothalamic interruption and, in the case of the plurihormonal tumor, hyperthyroidism）。
图3泌乳素腺生长激素细胞瘤。像致密颗粒性生长激素细胞瘤一样，这些肿瘤由大细胞组成，胞浆嗜酸性，PIT1核阳性，GH弥漫性强的胞浆反应性，核周角蛋白含量高(图中未显示)，但它们也表达ER(图中未显示)和PRL。
图4成熟PIT1谱系肿瘤。像泌乳素生长激素细胞瘤一样，这些肿瘤由胞浆嗜酸性的大细胞组成，核呈PIT1阳性，弥漫性强的胞浆GH反应性，多变的ER(未显示)和PRL，核周角蛋白(CAM 5.2)阳性，但它们也表达TSH和GATA3(未显示)
相比之下，未成熟的PIT1细胞谱系肿瘤和嗜酸细胞干细胞肿瘤代表分化程度较低的细胞，不像任何已知存在于成熟正常腺体中的终末分化“成熟”细胞（the immature PIT1-lineage tumor and the acidophil stem cell tumor represent less differentiated cells that do not resemble any terminally differentiated“ mature” cells that are known to exist in the mature normal gland ）。这两种未成熟的肿瘤类型都有不同寻常的角蛋白情况，从弥漫性到局灶性，它们可能有分散的纤维小体。
未成熟的PIT1细胞谱系肿瘤(图5)由多边形甚至梭形的嗜色细胞组成，它们更类似促甲状腺素细胞；这些肿瘤临床上静默性，或可引起肢端肥大症、高泌乳素血症和/或中枢性甲状腺功能亢进症；它们一致有PIT1染色，但可能有多变性，通常只有包括GH, PRL(与ERα相关)和/或βTSH(与GATA3相关)的一个或多个PIT1细胞谱系激素的局部阳性；它们往往具有相对的进袭性，表现为巨大的不能切除的肿瘤（these tumors may be clinically silent or may cause acromegaly, hyperprolactinemia, and/or central hyperthyroidism; they consistently stain for PIT1 but may have variable, usually only focal positivity for one or more than one PIT1-lineage hormones including GH, PRL (associated with ERα), and/or βTSH (associated with GATA3); and they tend to be relatively aggressive, with large unresectable tumors at presentation.）。
图5未成熟PIT1谱系肿瘤。这些罕见的肿瘤由梭形细胞和上皮样细胞组成，核多形性和突出的核包涵体称为球。唯一一致的免疫组化发现是核弥漫性PIT1阳性。它们可以在任何组合中有多变的GH、PRL和/或TSH, ER(未显示)和GATA3表达，分别与PRL和TSH相关。
嗜酸性干细胞肿瘤（Acidophil stem cell tumors）(图6)在表现上也是大的肿瘤，通常与高泌乳素血症有关，但肿瘤的大小比预期的要小；它们也可能引起非常微妙的“难以察觉的肢端肥大症（fugitive acromegaly）”。与WHO2017年的分类不同，嗜酸干细胞肿瘤从泌乳素细胞肿瘤家族中分离出来，现在作为一个独特的PIT1谱系肿瘤而突出（stand out）。这些肿瘤具有典型的嗜酸瘤细胞细胞学（characteristic oncocytic cytology）特征，在H&E染色中，可以看作细胞质大囊泡的大块的膨胀的“巨”线粒体（massive dilated “giant” mitochondriathat can be seen as cytoplasmic vacuoles ）。PIT1和ERα染色，有广泛的PRL，但只有局部的GH免疫反应，一般不表达αSU。
图6嗜酸性干细胞肿瘤。这些是嗜酸瘤细胞性肿瘤，其细胞可以有大的膨胀的线粒体，在常规显微镜下可见细胞质大空泡。它们一致有核PIT1和ER(未显示)和细胞质PRL的表达，但它们经常缺乏多变的GH和局灶性纤维小体伴CAM 5.2。抗线粒体抗体(AMA)产生强烈的阳性，突出膨胀的形式。
混合性生长激素-泌乳素细胞瘤(mixed somatotroph-lactotroph tumors)的分类是用来描述由两组通常在H&E上，但在免疫谱系上肯定可以识别的不同肿瘤细胞组成的肿瘤。它们通常由致密颗粒性生长激素细胞和稀疏颗粒性乳糖营养体组成(见下一节)，但偶尔肿瘤由稀疏颗粒状的生长激素细胞和稀疏颗粒性泌乳素细胞组成。
肢端肥大症很少由正常位置或异位产生促GH释放激素(GHRH)引起，更不常见的是异位GH。正常位置性疾病表现为神经节细胞瘤或由神经节细胞瘤和生长激素细胞瘤，通常为颗粒稀疏性生长激素细胞瘤，组成的复合肿瘤。异位生长激素（GH）导致垂体无增大，通常不对垂体行活检，但异位GHRH可被遗漏，因其导致的生长激素细胞增生被认为是原发性垂体疾病。影像学发现均匀的鞍区扩大，不能区分无强化的肿瘤与强化的正常边缘时，应考虑垂体增生，但有时会被忽视，增生的诊断由病理学家负责。强调了网状蛋白或IV型胶原染色的重要性，这将导致对可在肺、胰腺、肾上腺或其他部位原发性疾病的检查。
问题5:高泌乳素血症的病理相关性是什么?
高泌乳素血症是蝶鞍中几乎所有干扰多巴胺向腺垂体传输的肿块病变的特征；这种所谓的“垂体柄效应”是由下丘脑的紧张性抑制调节的循环PRL适度升高的原因（this so-called "stalk section effect" is responsible for moderate elevations in circulating PRL that is regulated by tonic inhibition from the hypothalamus）。这可以看到任何PitNET不合成或分泌泌乳素,而鞍区的肿瘤并不能完全破坏垂体前叶(如颅咽管瘤、脑膜瘤和软组织肿瘤)以及炎症条件导致鞍区扩大,各种形式的垂体炎。由分泌泌乳素的PitNET引起的高泌乳素血症有多种类型。“泌乳素瘤（prolactinoma）”这一术语对于组织病理肿瘤的分类是没有意义的。
绝大多数的这些肿瘤是纯泌乳素细胞瘤，在几乎所有的流行病学研究系列中几乎占了一半的病例，但在外科研究系列中则不是。这些是稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤(图7)，通常对多巴胺激动剂治疗有敏感反应，激素水平正常化，肿瘤缩小。诊断的一个线索是肿瘤大小和泌乳素水平之间的特殊相关性。稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤由表达PIT1、ERα和PRL的嫌色性肿瘤细胞组成；PRL染是色与高尔基复合体相对应具有高度特征性的似核样点状染色模式（the PRL staining has a highly characteristic juxtanuclear dot-like staining pattern that corresponds to the Golgi complex）。这些肿瘤中GH、αSU、βTSH和其他垂体转录因子如GATA3均为阴性。CAM5.2的表达通常是多变的。有趣的是，这些肿瘤在女性中往往是惰性的，但在男性中更具进袭性。
图7稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤。这些肿瘤由胞浆嫌色性的细胞组成，具有高度特征性的PRL似核状的染色模式。它们对PIT1和ER表现出强烈的核反应性。
一种非常罕见的泌乳素细胞瘤亚型是致密颗粒性泌乳素细胞瘤(图8)，它往往表现为一个非常大的肿块，泌乳素水平非常高，可能对多巴胺激动剂治疗产生耐药抵抗性。这些肿瘤不同的稀疏颗粒性泌乳素细胞瘤，存在弥漫性细胞质PRL表达。
图8致密颗粒性泌乳素细胞瘤。这些非常罕见的肿瘤是由松散黏附的细胞组成，胞质淡色，嗜酸性;它们表达核PIT1(未显示)、ER和弥漫性胞质PRL。
其他PIT1谱系的PitNETs可以合成和分泌PRL，有时与其他激素一起分泌，但与肿瘤大小的相关性不太清楚。这些肿瘤中包括泌乳素生长激素细胞瘤、成熟多激素PIT1细胞谱系肿瘤、混合生长激素细胞-泌乳素细胞谱系肿瘤(三者均伴有肢端肥大症)、未成熟PIT1细胞谱系肿瘤(也可能有不寻常的表现，包括肢端肥大症和/或甲状腺功能亢进症，或在垂体柄效应范围内因高泌乳素血症而临床上无症状)、嗜酸细胞干细胞肿瘤通常与其他激素超量无关，但可能引起非常微妙或难以察觉的肢端肥大症。其他罕见的混合性肿瘤也可能含有泌乳素细胞成分，这种成分不会引起与肿瘤大小成比例的高泌乳素血症，因为其他成分改变了肿瘤大小，而不负责PRL的分泌。
问题6:TSH超量的病理相关性是什么?
在新的分类中最重要的变化之一是强调各种类型的PitNETs可以分泌TSH。这些肿瘤包括促甲状腺素细胞肿瘤(图9)、未成熟的PIT1细胞谱系的PitNETs、成熟的多激素PIT 1细胞谱系的PitNETs、任何在多发同步PitNETs以及少见的多激素PitNETs背景下的这些肿瘤。
图9促甲状腺素细胞瘤。典型的促甲状腺素细胞肿瘤由纺锤形细胞组成，核有PIT1和胞质有TSH染色。
许多文献充斥着“TSH腺瘤（TSHomas）”的病例报告和系列报道，TSH腺瘤（TSHomas）这个术语可能与临床相关，但作为生物肿瘤分类是毫无意义的。这些研究系列包括纯促甲状腺素细胞肿瘤以及成熟多激素PIT1-谱系肿瘤常常导致肢端肥大症和甲状腺功能亢进症和未成熟PIT1-谱系肿瘤可能有包括甲状腺功能亢进症等罕见的表现,但也可能有在垂体柄效应范围内的临床静默性高泌乳素血症。产生TSH的肿瘤传统上被认为具有进袭性，具有广泛的纤维化和排除了大体全切除可能性的侵袭性行为；然而，未成熟的PIT1细胞谱系肿瘤具有进袭性行为的特定特征，这可能是造成这一谬论的原因，因为大多数成熟的促甲状腺素肿瘤可能是纤维化的，但实际上并不具有高度侵袭性。
临床上常见的重要鉴别诊断是原发性甲状腺功能衰竭伴甲状腺功能减退引起的甲状腺增生（thyrotroph hyperplasia due to primary thyroid failure with hypothyroidism.）。这是由于不完全的生化评估和较差的放射影像学解释，不能识别完全的鞍区增大，正常组织边缘没有增强，这被认为是PitNETs的一个特征。在这种情况下，病理学家应该认识到扩大但完整的网状结构，以及存在混杂的各种类型的非肿瘤细胞。这是建议常规进行网织蛋白或胶原蛋白IV染色以及对所有垂体转录因子和激素进行全套免疫染色的根本原因。
