《Frontiers in Oncology》杂志2022 年3月2日在线发表美国佛罗里达州坦帕市Moffitt Cancer Center的Sebastian Rubino , Daniel E Oliver , Nam D Tran , 等撰写的 《通过立体定向放射外科治疗协同靶向癌症治疗改善脑转移瘤的结果。Improving Brain Metastases Outcomes Through Therapeutic Synergy Between Stereotactic Radiosurgery and Targeted Cancer Therapies》（doi: 10.3389/fonc.2022.854402.）。
脑转移瘤是最常见的脑癌形式。对原发性肿瘤生物学、可操作分子靶点的了解不断增加，以及对系统和放疗方案的持续改进，已经帮助提高了生存率，但需要神经外科、药物和放射肿瘤科医生之间的多学科合作。在这篇综述中，我们将讨论到目前为止靶向治疗的进展，并讨论这些治疗和立体定向放射外科治疗在非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和肾细胞癌脑转移中的协同作用的研究结果。
介绍
脑转移瘤是在中枢神经系统中发现的最常见的恶性肿瘤,比主要常见中枢神经系统(CNS)脑部肿瘤多10倍,影响20 - 40%的所以癌症患者,和在美国每年有超过100000的新病人。通过改进治疗方法,随着对神经系统无症状患者筛查的增加，以及患者寿命的延长，脑转移瘤的发生率继续增加。长期以来，血脑屏障一直对传统的化疗药物进入大脑并有效治疗这些病变构成挑战。因此，迄今为止，除了全身治疗(传统的化疗、免疫治疗和/或根据原发肿瘤分子特征的靶向分子治疗)，治疗的主要手段包括手术、立体定向放射外科治疗(SRS)和全脑放疗。
目前对脑转移瘤患者的治疗算法包括按症状分层，以及按数目(单个病灶、寡转移灶、多发转移灶)和大小表现良好的有症状患者可能需要手术和/或放疗(SRS、大分割放射外科治疗或全脑放疗)，这取决于转移瘤的数目和大小。同时保留放疗和/或神经外科作为补救性治疗。
对原发性肿瘤生物学、可操作的分子靶标和系统和放疗方案的持续改进帮助提高了生存率，但需要神经外科、医学和放射肿瘤学家之间的多学科合作。在这篇综述中，我们将讨论到目前为止靶向治疗的进展，并讨论这些疗法和SRS之间的协同作用在治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和肾细胞癌脑转移的研究结果。
非小细胞肺癌
非小细胞肺癌(NSCLC)约占所有肺癌的85%，其中16 - 34%的NSCLC患者出现脑转移，40 - 50%的脑转移患者有肺部病因。随着靶向治疗的发展，对下列致癌驱动基因突变的分子检测已成为标准医疗;ALK(间变性淋巴瘤激酶)重排，BRAF (B-Raf原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶)突变，EGFR(表皮生长因子受体)突变，MET(间质上皮转化)14外显子跳跃突变，NTRK(神经营养型酪氨酸受体激酶)1/2/3基因融合，RET (RET原癌基因)重排，和ROS1 (c-ros癌基因1)重排(14 16)。发现在NSCLC中EGFR、ALK、BRAF、NTRK、MET、RET、ROS1、KRAS (Kirsten rat sarcoma virus)、HER2 (human epidergrowth factor receptor 2)基因的突变均可有表达，并有靶向治疗抑制这些突变基因编码的异常蛋白。第一代EGFR抑制剂厄洛替尼和吉非替尼，第二代EGFR ErbB家族抑制剂阿法替尼，已被第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂奥希替尼取代，作为一线治疗相继改善EGFR突变脑转移患者的中枢神经系统穿透性，疗效，更长的反应和生存期。Alectinib、brigatinib和loratinib是含有ALK重排的脑转移患者的首选一线药物。Selpercatinib和pralsetinib是用于治疗RET融合阳性NSCLC患者的选择性RET抑制剂，而Entrectinib是用于治疗ROS1融合阳性NSCLC的ROS1融合抑制剂。
SRS和靶向治疗对非小细胞肺癌的个体疗效，使得许多人开始研究这两种疗法之间的协同作用，以及如何最大限度地发挥协同作用(表1)。Yomo等人在2018年进行了一项回顾性研究，评估了133例EGFR突变型肺腺癌脑转移患者，这些患者接受了先期伽玛刀SRS，随后使用了EGFR酪氨酸激酶抑制剂。1年和2年总体生存率分别为74和52%，平均生存时间为24.8个月。这些结果明显优于先前的研究，并显示从1985年到2005年的7个月到2006年到2014年的12个月)。Oda研究还报告了1年和2年远端脑转移的复发率分别为34和53%，1年和2年的局部肿瘤控制率分别为97%和95%。多因素分析显示，初次接受EGFR酪氨酸激酶与较长的总体生存期相关(HR: 0.42, P<0.001);颅内远处复发率(HR: 0.61, P=0.037)较低，局部肿瘤控制率(HR: 0.28, P=0.001)较高。这些发现强调了SRS和靶向治疗之间协同作用的基础。较低的远处颅内复发率表明，靶向治疗有助于解决SRS照射野以外的转移，而较高的局部肿瘤控制率可能是继发于SRS瘤床内血脑屏障破裂的改善，因此有助于提高这些区域的靶向治疗的疗效（The lower distant intracranial recurrence rate indicates that the targeted therapies help to address metastases beyond the SRS field, while the higher local tumor control rate may be theorized to occur secondary to improved breakdown of the blood-brain barrier within the SRS bed, therefore lending to increased efficacy of the targeted therapies in these regions.）。
Magnuson等对351例EGFR突变NSCLC脑转移患者进行了多中心回顾性汇总分析，相比那些在先全脑放疗接着接受皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂治疗的和那些先接受表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(TKI)治疗在接受SRS或全脑放疗的，这些接受SRS治疗后再接受EGFR-TKI治疗的，接受WBRT治疗后再接受EGFR-TKI治疗的，或EGFR-TKI随后SRS或WBRT治疗颅内进展，且发现在SRS 治疗后接受EGFR-TKI的患者，有最好的总体生存期（ who received SRS followed by EGFR-TKI, WBRT followed by EGFR-TKI, or EGFR-TKI followed by SRS or WBRT at intracranial progression and found best overall survival times in patients who received SRS followed by EGFR-TKI compared to those who received whole brain radiotherapy first followed by EGFR tyrosine kinase inhibitors and to those who received EGFR tyrosine kinase inhibitor treatment first followed by SRS or whole brain radiotherapy ）。SRS 治疗后再行EGFR-TKI治疗的中位生存期最长，为46个月，同时避免与全脑放疗相关的神经认知障碍。
最近，一项对218例接受SRS加或减系统治疗的非小细胞肺癌EGFR突变(EGFRm)和EGFR 野生型脑转移患者的前瞻性注册的分析，应用酪氨酸激酶抑制剂治疗的EGFRm患者在SRS治疗前(3%和3%)或SRS治疗后(17%和0%)24个月的局部失效或放射性坏死发生率无统计学差异。尽管没有达到统计学意义，但在SRS治疗前接受TKI治疗导致24个月的局部失败率为3%，而在SRS治疗后则为17%。作者并没有将这些结果归因于缺乏协同作用，而是得出结论，这突出了不延迟酪氨酸激酶抑制剂开始全身治疗的重要性。多变量分析显示，脑转移灶的大小和放疗剂量与较高的局部失效风险显著相关，脑转移灶的大小与较高的放疗坏死风险相关。
Dohm等的一项回顾性研究发现，与常规化疗相比，采用EGFR-TKI治疗的174例非小细胞肺癌脑转移患者在3个月内接受了SRS治疗，显著改善了远处颅内控制(HR 0.4;95%可信区间0.25 - -0.76;P = 0.04)和全身治疗前接受SRS的患者(HR 0.6;95%可信区间0.3 - -0.9;P = 0.03)。患者在接受SRS治疗前，局部控制得到显著改善(HR 0.4;95%可信区间0.2 - -0.9;P = 0.03)或并发(HR 0.3;95%可信区间0.1 - -0.6;P = 0.003)。这些发现与免疫治疗文献报道的在抗PD1 /PD L1治疗期间或之前接受立体定向放射治疗的患者改善远处脑部控制的结果相一致。
乳腺癌
在美国，乳腺癌是最常见的恶性肿瘤，也是导致女性癌症相关死亡的第二大原因，也是第二大转移到脑部的最常见病理，仅次于肺癌。大约10 - 30%的乳腺癌患者会发生脑转移。乳腺癌的异质性需要一种多学科的治疗方法，因为根据乳腺癌的类型，有多种系统的治疗方法。乳腺癌主要有5种类型，分别是管内A(激素受体阳性，HER-2低表达，Ki-67低水平)、管内B(激素受体阳性，HER-2或低表达，Ki-67高水平)、HER-2阳性(激素受体低表达)、三阴性(激素受体和HER-2低表达)，最终正常乳腺样[luminal A (hormone receptor positive, HER-2 low expression, with low levels of Ki-67), luminal B (hormone receptor positive, either HER-2 positive or low expression, with high levels of Ki-67), HER-2 positive (hormone receptor low expression), triple negative (hormone receptor and HER-2 low expression) and finally normal breast-like ]。
大多数研究SRS与乳腺癌转移之间协同作用的文献涉及HER-2阳性乳腺癌脑转移(表2)。HER-2是跨膜酪氨酸激酶EGFR家族的成员。它在约14%的乳腺癌中过表达，但脑转移的发病率高，约占已切除乳腺癌脑转移的44%。曲妥珠单抗是首个被证明能够提高转移性HER-2阳性乳腺癌患者颅外疾病控制和生存率的抗HER-2抗体。随后是曲妥珠单抗emtansine (T-DM1)，它使用曲妥珠单抗抗体将emtansine (DM1)传递到表达HER2抗原的肿瘤。不幸的是，几项研究表明，当同时或连续使用时，T-DM1与SRS联合使用显著增加了症状性放射坏死率。因此，考虑到SRS是脑转移患者的主要治疗手段，该药物的使用率下降。然而，Mills 等最近的一项研究报告了一个单中心系列的16例HER-2阳性乳腺癌患者，他们在6个月内接受了SRS和T-DM1治疗，显示只有1例(3%)出现症状性放射性坏死。作者假设，先前那些显示放射坏死率增加的研究包括较长的放射时间间隔，可能不能准确反映联合治疗的毒性（those prior studies showing increased rates of radionecrosis included longer time intervals from radiation and potentially do not accurately reflect toxicity from the combined treatment）。此外，较长的生存期也可能混淆了放射性坏死的发生率，这可能不一定是同时给予SRS和T-DM1的晚期毒性所引起的（longer survival may also confound the incidence of radiation necrosis, which may not necessarily be caused by late toxicity of concurrent SRS and T-DM1 administration.）。
意大利HERBA试验回顾性评估了14个机构的154例患者，报告了接受手术/SRS的患者的总体生存期更长(接受WBRT或不接受治疗的患者的总体生存期为33.5个月vs 11.4个月;HR = 0.34;95%置信区间，0.22 -0.52；P P<0.001)和接受HER-2靶向治疗的患者(接受非HER=0.2靶向治疗或不接受全身治疗的患者为27.5个月vs. 5.4个月;HR =点;95%置信区间，0.17-0.41;P <0.001)。然而，本研究没有调查SRS与全身治疗相关的时机。Miller 等报道了一项大型回顾性研究，对547例患者的3224个脑转移进行了放疗和靶向治疗，发现同时使用HER-2/表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂和伽玛刀SR治疗S显著降低了12个月的累积局部失效发生率，从15.1%至5.7% (P<0.001)。同样，他们发现同时使用HER-2抗体和同时使用SRS的联合治疗将12个月的累积局部失败发生率从18.4%降低到10.2% (P = 0.003)，显示了同时使用SRS和HER2/EGFR TKIs和HER-2抗体治疗的协同作用。不幸的是，激素受体阳性的乳腺癌合并脑转移患者同时接受激素治疗和SRS治疗却没有发现同样的协同作用。在第一代曲妥珠单抗之后，
更好的穿过血脑屏障的小型酪氨酸激酶抑制剂被开发出来，包括拉帕替尼、阿法替尼、埃帕塔尼、纳拉替尼、图卡替尼( lapatinib, afatinib, epertanib, neratinib tucatinib, pyrotinib )，并被用于HER-2阳性乳腺癌患者的系统靶向治疗。拉帕替尼是首批针对EGFR 1和HER-2通路的小分子双酪氨酸激酶抑制剂之一。Kim等人报道了84例患者的87个HER-2扩增性乳腺癌脑转移，单独SRS治疗与同部SRS和拉帕替尼治疗相比，同步治疗的患者有较高的完全缓解率(35% vs 11%， p = 0.008)。此外，最佳病变前客观反应（best per-lesion objective response）优于同步拉帕替尼组，平均100%客观反应率优于70% 以降(p<0.001)。该组未发现使用同步治疗有2级放射坏死的风险增加。然而，该研究的一个有趣发现是，拉帕替尼对颅内远出失效率没有保护作用;同步进行SRS和系统治疗被认为是理论上提高总体生存率的主要途径之一。
Parsai等最近报道了126例HER-2阳性乳腺癌患者，其中有479例脑转移;24例患者同时接受SRS和拉帕替尼治疗。他们发现，同时使用拉帕替尼的SRS与12个月时局部失败的减少相关，报告为5.7%，而非同步使用治疗组为15.1% (P <0.01)。对于体积小于或等于第75百分位的病变，局部失效率降低，但对于大于第75百分位的病变，局部失效率没有明显改善。此外，与单独SRS相比，脑转移后有任何拉帕替尼的使用均提高中位生存期(27.3个月vs 19.5个月，p = 0.03)。与Kim等的研究不同，这支持了靶向治疗可以通过控制远处颅内失效和全身颅外疾病来提高总体生存率的理论。
大多数乳腺癌是激素受体(HR)阳性，内分泌治疗是主要的全身治疗，包括使用选择性雌激素受体调节剂、芳香化酶抑制剂和/或选择性雌激素受体(ER)降解剂和联合使用周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的抗雌激素治疗(antiestrogen therapy with selective estrogen receptor modulators, aromatase inhibitors, and/or selective estrogen receptor (ER) degraders and combination with cyclin-dependent kinase 4/6 inhibitors)。不幸的是，15 - 20%的ER阳性乳腺癌本身对内分泌治疗有耐药性，另外30 - 40%在治疗后产生耐药性。在存在激素受体拮抗剂的情况下，所描述的促进激素抵抗的逃逸机制之一涉及激活第二依赖激酶4和6途径。Mills等人的一项研究报道，HR阳性乳腺癌患者在立体定向放疗(SRT)之前接受激素治疗，2年的总体生存率低至24%，然而很少有文献研究同时进行SRS和全身内分泌治疗。Figura等报道了一项回顾性研究，涉及15名患者和42个病灶，这些患者为HR阳性脑转移，在给予cdk4 /6抑制剂6个月内接受了SRS或分割立体定向放疗(FSRT)。18例(43%)、9例(21%)和15例(36%)病灶在使用CDK4/6抑制剂之前或之后同步接受放疗。14%的患者单独接受CDK抑制，48%的患者接受CDK抑制加氟维司群，38%的患者接受CDK抑制加芳香化酶抑制剂。6个月和12个月的病灶局部控制分别为88%和88%，而6个月和12个月的脑远处控制分别为61%和39%，脑转移诊断后的中位总生存期为36.7个月(Fourteen percent of the cohort received CDK inhibition alone, 48% of the cohort CDK inhibition plus fulvestrant and 38% CDK inhibition plus an aromatase inhibitor. 6- and 12-month local control of treated lesions were reported as 88% and 88%, respectively, while 6- and 12-month distant brain control was 61% and 39%, respectively, with median overall survival of 36.7 months from diagnosis of brain metastases)。很大一部分的队列接收并发治疗,中位总生存期是36.7个月远高于在2021年ASCO会议文摘中最近报道Wang等在先期SRS治疗HR+ /HER - 2 -乳腺癌脑转移患者的平均总体生存期13.3月。这使得Figura小组得出结论，当与CDK 4/6抑制剂联合使用时，SRT对乳腺癌脑转移具有良好的耐受性，且神经毒性没有显著增加，尽管脑转移控制率与以前的历史数据相似，SRT和全身治疗之间有协同作用，延长了中位总体生存期。
黑色素瘤
2022年，美国将有大约99780名患者被诊断为黑色素瘤，其中近一半的患者在患病过程中出现脑转移。大约40%到60%的皮肤黑色素瘤患者有BRAF突变，导致BRAF的组成性激活和下游丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路。因此，许多用于转移性黑色素瘤治疗的靶向疗法包括BRAF抑制剂，如达拉非尼（dabrafenib）、维莫非尼（vemurafenib）、encorafenib和MEK1/2抑制剂，如binimetinib。
2015年，Ahmed at al对基于LINAC SRS与vemurafenib同时进行的一项研究发现，患者自SRS之日起的中位总生存期为7.2个月，脑转移诊断之日起的中位生存期为11.9个月。在这项研究中，vemurafenib在SRS治疗前后只进行了2 - 3天的治疗。没有任何证据表明SRS和靶向治疗联合使用会增加毒性，结论是同步治疗似乎是安全有效的。后续研究进一步调查和类似报道了SRS和靶向治疗在黑色素瘤脑转移患者中的协同作用(表3)。
Xu等人随后评估了BRAF激酶抑制剂联合SRS在黑色素瘤脑转移患者中的应用，发现BRAF突变患者接受BRAF抑制剂治疗后，从诊断到SRS治疗的中位生存时间分别提高了23个月和13个月(p <0.01)。这与BRAF野生型组相比具有统计学意义。结合SRS，他们报道了BRAF突变患者接受BRAF抑制剂治疗后1年的局部控制率为92%，而未接受BRAF抑制剂治疗的BRAF突变患者的局部控制率为82.4%，BRAF野生型患者的局部控制率为69.2%。
2016年，Ahmed 等研究了使用SRS和anti-PD1、anti-CTLA4、BRAF/MEK抑制剂、BRAF抑制剂和传统疗法治疗黑色素瘤脑转移患者的临床结果，发现BRAF/MEK抑制剂和BRAF抑制剂的1年远处疾病控制率分别为20%和8%。与接受常规化疗的患者相比，抗PD1、抗CTLA4和BRAF/MEK抑制剂治疗的患者的总体生存期显著提高。这项研究很重要，因为它证明了靶向疗法和免疫疗法通过帮助提高脑远处转移的控制率，协同促进SRS。
Kotecha等的一篇重要论文证明了多种疗法之间的协同作用，其中366例患者治疗了1336例黑色素瘤脑转移瘤。他们发现，较年轻的年龄、缺乏颅外转移、较好的Karnofsky表现状态评分、较少的黑色素瘤脑转移，以及使用BRAF抑制剂、抗PD1 /CTLA4治疗或细胞因子治疗与提高总体生存期显著相关。在SRS患者中，BRAF突变病变患者12个月的局部失败率为6%，而BRAF野生型患者为22%。此外，使用BRAF抑制剂和PD1/CTLA-4药物治疗的患者12个月的局部失败率分别为1%和7%。多因素分析显示，SRS治疗30天内BRAF抑制对局部功能失效具有保护作用(p = 0.01)；在接受BRAF抑制剂治疗的患者中，12个月的放射坏死率为0%，在接受PD1/CTLA-4抑制剂治疗的患者中为2%，在接受细胞因子治疗的患者中为6%。
同样，Murphy等人发现，在30天内进行SRS联合免疫治疗后，患者的颅内无进展生存期明显长于未接受联合治疗的患者，分别为19个月和3.4个月(P<0.0001)，未观察到4-5级毒性。Mastorakos等的一项多中心回顾性研究评估了BRAF突变的黑色素瘤脑转移患者和BRAF激酶抑制剂联合应用SRS的患者，发现在SRS治疗后接受BRAF抑制剂的BRAF突变患者比在SRS治疗前或同步接受BRAF抑制剂的患者的生存率有所提高(p<0.001)= 0.007)。本研究支持靶向治疗和SRS之间的协同作用，但强调了其时机的重要性，以实现临床效益最大化。
Schaule等对110例同时接受靶向或免疫治疗和立体定向放疗的患者进行了回顾性分析，发现累积脑转移体积(p = 0.04)、转移时机(同步vs异时)(p = 0.01)和全身治疗与免疫治疗同步(p = 0.005)显著提高了总体生存期；根据这些发现，他们建立了一个容量-时间-系统治疗(VATS)评分，评分值归因于上述因素，VATS评分为2的患者中位总生存期为34.5个月(p = 0.03)。
随着多项研究显示SRS治疗和全身治疗之间的协同作用，Wang等试图确定黑色素瘤脑转移患者的临床病理特征和预后因素。他们发现，在BRAF突变的黑色素瘤脑转移患者中，一线治疗BRAF/MEK抑制剂治疗比一线治疗抗-PD1的患者提高了总体生存期(P = 0.043)。这是文献中首次将BRAF/MEK抑制剂作为BRAF突变黑色素瘤脑转移患者的首选疗法。尽管该研究没有明确阐明SRS的协同作用，但该队列中49%的患者也接受了SRS治疗。
Wegner等在2021年的一项研究中得出结论，SRS治疗7天内的免疫治疗与改善的预后和3年生存率为55% (P = 0.0153)有统计学意义。这项研究还表明，系统治疗的时机与SRS的交付可能影响临床结果。最后，2021年的一项荟萃分析包括8项研究，涉及976名黑色素瘤脑转移患者，发现BRAF抑制剂联合SRS的双重治疗提高了生存期(P<0.00001)和局部控制(P = 0.03)，进一步支持了这两种疗法之间协同作用的文献。
肾细胞癌
全世界约有32万例患者被诊断为肾细胞癌(RCC)，其中10%至16%的患者发生脑转移。80%的肾细胞癌患者为透明细胞型，其中90%发生Vin - Hippel - Lindau肿瘤抑制基因突变，导致包括血管内皮生长因子(VEGF)在内的多种基因激活，随后的血管生成是晚期肾细胞癌进展的主要机制。因此，针对VEGF -酪氨酸激酶的靶向治疗被纳入转移性肾细胞癌的一线治疗。VEGF -酪氨酸激酶抑制剂包括舒尼替尼，帕佐帕尼和索拉非尼;与较新的多靶点酪氨酸激酶抑制剂，如卡博替尼，可抑制VEGFR/MET/AXL和乐伐替尼，可抑制VEGFR 1,2,3 / fgfr1,2,3,4 /PDGFR α /RET/KIT(sunitinib, pazopanib, and sorafenib; with newer multi-targeted tyrosine kinase inhibitors such as cabozantinib, which inhibits VEGFR/MET/AXL (78), and lenvatinib, which inhibits VEGFR 1, 2, 3/FGFR1, 2, 3, 4/PDGFR alpha/RET/KIT )。许多评估SRS治疗和靶向治疗之间协同作用的研究利用了这些药物(表4)。其他靶向治疗包括哺乳动物雷帕霉素复合物1 (mTORC1)抑制剂和免疫检查点抑制剂，包括抗程序性死亡受体1 (PD-1)和抗细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)单克隆抗体，也被用于治疗和提高颅内外转移性肾细胞癌患者的总体生存率。
当回顾靶向制剂和伽玛刀放射治疗61例肾细胞癌脑转移治疗结果时,Cochran等表明,接受靶向制剂的患者的平均生存16.6个月和7.2个月相比,1年局部失效率分别为93%相比60% (p = 0.01)。他们的多变量分析还显示，使用靶向治疗是预测生存率提高的唯一因素。随后，Vickers等评估了靶向治疗的RCC脑转移患者的生存预后因素，发现KPS小于80，诊断到接受靶向治疗少于一年，多于4个脑转移瘤与较差的生存相关。在本研究中，81.1%的患者接受了全脑放疗(whole brain radiation, WBRT)， 24.8%的患者接受了SRS治疗，他们发现在靶向治疗开始时诊断有脑转移的患者生存期为19.1个月，而在靶向治疗时发生脑转移的患者生存期为6.3个月。
Bates等回顾了25例连续接受包括WBRT和SRS在内的放疗以及靶向治疗的患者，发现在同时使用激酶抑制剂和放疗的情况下，总体生存期或无脑进展生存期没有显著差异。虽然没有统计学意义，但与未接受并行激酶抑制剂治疗的患者相比，接受并行激酶抑制剂治疗的患者中位总生存期有改善的趋势，分别为7.3个月和4.1个月。此外，本研究仅包括第一代激酶抑制剂(舒尼替尼、索拉非尼或帕佐帕尼)，而没有包括新的多靶点激酶抑制剂。在这些发现之后，Barata等人报道了在SRS治疗后切换全身治疗转移性肾细胞癌寡进展的效果 ，研究发现，继续接受相同系统治疗的患者与在SRS治疗进展性疾病后转而接受另一种系统治疗的患者之间，中位总生存期没有差异。那些继续接受相同系统治疗的患者的中位总生存期为24.2个月，而那些转换治疗的患者的中位总生存期为27.1个月(p = 0.381)。在SRS治疗部位以外进展的患者，若改用全身治疗，则其总体生存期明显较差，为8.5个月。在这项回顾性研究中，系统治疗包括67%的抗VEGF抑制剂，14%的mTOR1抑制剂和9%的程序性细胞死亡蛋白1抑制剂。此外，尽管不是该研究的主要终点，但在SRS治疗寡进展性肾细胞脑转移后，改变系统治疗的患者的中位总生存期为27.1个月，这是先前报道的总体生存期的改善，说明了多模式治疗的积极作用。
多学科方法改善进展少的疾病患者的预后在一项多机构的大型回顾性研究中，评估了711例有新脑转移的肾细胞癌患者，影响生存的预后因素包括Karnofsky功能状态、颅外转移、脑转移数目和血红蛋白;只有脑转移后使用细胞因子与生存率提高相关。相反，在诊断脑转移之前，VEGF靶向TKI、mTOR靶向TKI、免疫治疗、抗血管生成药物和细胞毒性化疗与更高的死亡风险相关。尽管证明了多靶点酪氨酸激酶抑制剂对细胞因子的使用有好处，但值得注意的是，考虑到该研究在2015年之前招募了参与者，许多新的多靶点酪氨酸激酶抑制剂随后被开发出来，较新的多靶点酪氨酸激酶抑制剂可能被排除在本研究之外。
2020年，Juloori等报道了367例912个肾细胞脑转移患者的总体生存期和对放疗和靶向治疗的反应。他们发现接受TKI治疗的患者的中位总生存期显著提高(16.8个月vs 7.3个月，p<0.001)，多因素分析后，TKI的使用与总体生存率的提高显著相关。类似地，Khan等的一项荟萃分析评估了TKI联合放疗的影响(n= 897)，发现TKI的使用与较好的生存率相关(HR 0.60 [0.52, 0.69]， p <0.00001)和局部对照组(HR 0.34 [0.11, 0.98]， p = 0.05)，但不影响远端脑控制和脑无进展生存期。最后，Stenman等在2021年进行的最新研究评估了43名患者的194个靶区，其中88%的患者也接受了靶向治疗。该队列在转移性肾细胞癌确诊后的中位时间8.5个月后接受单次伽玛刀放射外科治疗(sf-GKRS)， sf-GKRS后的中位总生存期为15.7个月;反映了累积中位总生存期为24.2个月。虽然该研究并未显示靶向药物与生存率提高相关，但与历史数据相比，24.2个月的中位总体生存率是总体生存率的提高，并支持靶向治疗与SRS之间存在协同作用。然而，这些治疗的最佳给药时机和它们相互作用的生理学解释仍有待阐明。
讨论
已证实SRS和靶向治疗之间的协同作用，并发现可改善非小细胞肺、HER-2阳性和内分泌受体阳性乳腺癌、黑色素瘤和肾细胞癌脑转移患者的预后。辐射诱导协同作用背后的各种病理生理机制超出了本文的范围；它们包括但不限于:主要组织相容性复合体I类、钙网素和Fas细胞表面死亡受体的表达增加，高迁移率组盒1核蛋白的释放，树突状细胞的激活和肿瘤抗原交叉递呈增强，肿瘤浸润淋巴细胞密度增加，以及免疫检查点分子表达和调节性T细胞的调节(increase in expression of major histocompatibility complex class I, calreticulin, and Fas cell surface death receptor, release of high mobility group box 1 nuclear protein, activation of dendritic cells and enhanced tumor antigen cross-presentation, increase in tumor-infiltrating lymphocyte density, and modulation of immune checkpoint molecule expression and regulatory T cells)。只有通过医学肿瘤科医生、放射肿瘤科医生和神经外科医生之间的多学科合作，才能提高这些诊断的患者的总体生存率。当试图比较多个评估脑转移瘤患者预后的研究结果时，存在一些困难。一个挑战是，研究之间的主要和次要终点不同，一些研究评估某些变量，其他研究评估其他变量。一些主要和次要终点的例子包括总体生存率、放射坏死发生率、局部和远处脑转移控制和神经毒性。主要和次要终点的标准化将有助于更好地比较未来研究的结果。对与靶向治疗同步（concurrent）使用SRS的评估研究结果的另一个挑战是，使用的“同步（concurrent）”的定义也因研究而异。一些研究将“同步（concurrent）”定义为积极系统性治疗（actively on systemic therapy）,其他的则在SRS治疗之前和之后的1到2天进行系统性治疗，而其他研究定义同步治疗为发生在SRS治疗之前或之后30天、3个月、6个月或甚至在12个月内开始靶向治疗。
最后一个挑战是对“协同作用（synergy）”的定义不同，有不同类型的协同作用。一种类型的协同作用涉及从同步治疗中获得的附加的、增强的协同作用，其中两种治疗的联合效果比单独和/或在不同时间点按顺序应用单独治疗的临床效果更大、更持久（One type of synergy involves additive, enhancing synergy from concurrent therapies in which the combined effects of two therapies contribute to a greater, durable clinical effect compared to if the individual therapies were applied alone and/or in sequential order at varying time points.）。这种协同作用在文献中没有得到明确的支持。另一种类型的协同作用涉及累积协同作用（cumulative synergy），即在不同时间点应用各种治疗，以最大限度地提高脑转移患者的治疗效果，提高无进展生存期、总体生存期和生活质量（various therapies are applied at various time points to maximize therapeutic effects, increase progression free survival, overall survival, and quality of life for patients with brain metastases）。综合癌症治疗是个体化特制针对每个个体患者的，而且根据患者的临床情况，可以在不同的时间点实施不同的治疗，因此累积协同效应很难研究。对累积协同作用的评价涉及对治疗模式的总体评价，而不是对单一治疗的个别反应。缺乏评估累积协同效应的文献。Cristaudo等报道了一个累积协同效应的例子，他们描述了一个转移性黑色素瘤患者和10个脑转移患者的临床过程，这些患者接受SRS治疗后完全缓解(包括未治疗的病变)，然后开始使用BRAF/MEK抑制剂，随着新的转移发生，随后需要其他治疗方式。在她最初的SRS治疗8个月后，她出现了新的转移，再次对SRS治疗有反应，7个月后出现了新的病变，接受全脑放疗，并开始了免疫治疗。在最初诊断20个月后，患者的Karnofsky表现评分为100分，没有放射影像学上的毒性迹象。本报告展示了如何治疗可以显示累积的协同作用，并强调了多学科方法在治疗脑转移瘤患者中的重要性。不太可能有一种一次性的治疗组合，将实现永久性的局部和远程疾病控制。然而，在临床疾病的不同时间点和不同组合中使用的各种治疗方式的累积协同作用可能会带来最大的临床效益。
未来需要有标准化纳入标准和共同终点的临床试验，以更好地阐明SRS和靶向治疗在脑转移瘤患者治疗中的并发和累积协同作用。新的靶向治疗被证明影响CNS进展时间和/或无进展生存期，必须继续研究与SRS治疗的协同作用。这些未来的研究必须包括有活动性、症状性转移的患者，并避免过度招募临床无症状、稳定转移的患者。在未来的研究中，重点关注关键的终点，如总体生存率、缓解率和局部控制率是很重要的，但同样重要的是，他们关注于了解联合治疗相关的毒性。我们还需要进行更多的基础科学研究，以更好地了解脑转移瘤的分子特征、它们与原发实体肿瘤的关系，以及它们在靶向治疗和放射治疗后可能发生的变化。最后，需要多中心合作，以实现较大的样本规模，较好的外部效度，更快的积累和更有希望，更有意义，积极的结果。
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