《Journal of Neurosurgery》杂志2022年4月15日在线发表美国肯塔基州的Shervin R Dashti , Robert J Kadner , Bradley S Folley ,等撰写的《单次低剂量靶向贝伐珠单抗输注治疗类固醇难治性放射性脑坏死成人患者:一项II期非盲前瞻性临床试验。Single low-dose targeted bevacizumab infusion in adult patients with steroid-refractory radiation necrosis of the brain: a phase II open-label prospective clinical trial》（doi: 10.3171/2022.2.JNS212006. ）。
目的:
对安全、快速、有效的治疗难治性脑放射性坏死(RN)的需求尚未得到满足。这项前瞻性单臂II期试验的目的是评估血脑屏障破坏(BBBD)后单次低剂量靶向贝伐珠单抗输注治疗类固醇难治性脑放射性坏死(RN)成人患者的安全性和有效性。
脑放射坏死(RN)是一种破坏性的皮质下白质脱髓鞘疾病，可引起令人虚弱的头痛、反复癫痫发作、局灶性神经功能障碍和皮层下神经认知障碍（debilitating headaches, recurrent seizures, focal neurological deficits, and subcortical neurocognitive slowing.）。多达20%的患者在脑部立体定向放射治疗(SRT)或立体定向放射外科(SRS)治疗后发生放射性坏死（RN）。除恶性脑肿瘤外，放射治疗越来越多地被用作如动静脉畸形(AVM)、癫痫和脑膜瘤等良性疾病的非侵袭性治疗。随着每年SRT/SRS治疗数量的增加，有脑RN风险的患者数目可能同时增加。大多数患者的症状可以通过药物治疗来控制，但严重的患者需要结合治疗，如己酮可可碱、维生素E、高压氧、手术切除或激光间质热疗（pentoxifylline, vitamin E, hyperbaric oxygen, resection, or laser interstitial thermal therapy.）。然而，多达40%的患者出现了现存治疗难以治愈的严重症状。
血管内皮生长因子(VEGF)被普遍认为是脑放射性坏死（RN）的根本原因。产生过量VEGF，激活受体家族，放大毛细血管渗漏、局部脑水肿和局灶性缺血的炎症级联，导致白质坏死和周围血管源性水肿，并伴有相关的颅内占位效应（Excess VEGF production activates a family of receptors that amplifies the inflammatory cascade of leaky capillaries,localized edema, and focal ischemia, resulting in white matter necrosis and surrounding vasogenic edema with associated intracranial mass effect.）。静脉注射(IV)针对VEGF的重组人源化小鼠单克隆抗体，贝伐珠单抗(Avastin, Genentech BioOncology)，是一种新兴的治疗难治性脑RN的疗法，通常采用5.0 - 10.0 mg/kg静脉注射，每2 - 3周，连续2 - 6个周期。尽管之前的研究主要集中在多周期静脉注射贝伐珠单抗方案上，但仍然存在一个根本的挑战:如何将一个大的149- kD分子运输出体循环并通过血脑屏障(BBB)，然后直接将其输送到环绕RN焦点的白质。
在渗透性血脑屏障破坏(BBBD)后，将靶向贝伐珠单抗动脉内注入受影响的脑部区域可能是一个有吸引力的解决方案。动脉内(IA)贝伐珠单抗能快速根除VEGF，快速解决微血管病理和RN症状，同时最大限度地减少已知的全身毒性，包括颅内出血、失控的高血压、胃肠道穿孔、静脉窦血栓形成、伤口裂开，和肺栓塞。
我们之前治疗了2例难治性脑RN患儿，在渗透性（osmotic）血脑屏障破坏(BBBD)后立即使用单次2.5 mg/kg靶向贝伐珠单抗输注。3年后炎症相关症状和MRI表现完全缓解，8年后无复发(未发表数据)。这些令人鼓舞的结果促使我们设计了这个前瞻性临床试验，我们对10例诊断为难治性脑RN的患者进行了试点。
本研究的主要目的是评估单次靶向低剂量贝伐珠单抗输注后的安全性和MRI疗效。我们的次要终点包括头痛、类固醇使用、功能状态和神经认知缺乏后遗症的改变。我们确定，如果3名或3名以上的患者(即≧30%)表现出积极的影像学反应，那么该试验的结果将为在多个地点增加患者招募提供对因果关系的有力分析和样本量确定（post hoc power analysis and sample size determination）。
方法:
在2016年11月至2018年1月间，10例伴有类固醇难治性、影像学证实的脑放射性坏死成人患者，治疗后随访12个月。血脑屏障破坏(BBBD)后立即给予贝伐珠单抗2.5 mg/kg，一次性靶向动脉内灌注。
所有入组患者神志清楚，能够在没有法律授权代表的情况下提供书面知情同意书。在4周的基线测量后，患者被带到介入血管神经放射治疗组，在该组中，同侧颈内动脉或椎动脉置管(请参阅在线附录的过程描述)。证实性血管造影后，以最佳速度注入温(37℃)25%甘露醇30秒，行渗透性BBBD。BBBD后即刻动脉给药贝伐珠单抗2.5mg/kg超过10分钟，其间收缩期动脉血压保持120毫米汞柱（mm Hg）以上或如果大于120毫米汞柱在术前基线上。患者在复苏室密切监测2-4小时，然后过渡病房观察一夜之间，到第二天出院回家。
主要结果包括安全性和病变体积减少>25%。图像由一名不了解试验前诊断和治疗状况的经委员会认证的神经放射学专家进行分析。次要结果包括头痛、类固醇使用、功能状态和无神经认知后遗症的改变。比较分析采用Fisher精确检验、Mann-Whitney u检验、线性混合模型、Wilcoxon符号秩检验和重复测量单因素方差分析。
结果:
10名成年人(平均±SD[范围]，年龄35±15[22-62])参与了这项研究。使用贝伐珠单抗后，无患者死亡或出现严重不良反应。3个月时，80% (95% CI 44%-98%)和90% (95% CI 56%-100%)的患者表现为放射性坏死（RN）和血管源性水肿体积分别减少>25%。12个月时，8例没有RN复发的患者的RN体积减少了74%(中位数[范围]76% [53%-96%]，p = 0.012)，脑水肿体积减少了50%(中位数[范围]70% [-11% - 83%]，p = 0.086)，头痛减少了84%(中位数[范围]92% [58%-100%]，p = 0.022)。试验结束时，只有1例(10%)患者类固醇依赖。16项神经认知指标中的12项(75%)得分增加，从而支持脑白质恢复的模式。2例(20%)患者出现放射性坏死（RN）复发，分别在输注贝伐珠单抗10个月和11个月后需要进一步治疗。
图3。具有代表性的系列轴位MR图像显示，从基线(A, E, I，和M)到单次低剂量靶向输注贝伐珠单抗后24个月(D, H, L，和P)， RN体积逐渐减小，周围血管源性脑水肿。患者2的T1加权增强图像显示右侧额叶RN (A-D)，T2加权FLAIR图像显示周围血管源性脑水肿(E-H)。患者6显示右侧颞部RN (I-L)和血管源性脑水肿(M-P)。这些图像(D、H、L和P)是在试验完成1年后(注射贝伐珠单抗24个月后)获得的，并在签署了患者知情同意书的情况下复制的。
讨论
据我们所知，目前的研究是单剂量靶向贝伐单抗治疗脑放射性坏死（RN）的首个前瞻性临床试验。这些结果表明，一次性IA输液可能是实现持久临床和成像改善的有效选择，而不需要在几周到几个月的多次静脉输液。受益出现的时间较早，大多数患者在6周时头痛评分改善，3个月时影像学反应积极。在80%的患者中，试验完成后病情持续改善。类固醇使用趋势和功能状态均提示改善，但在我们的小队列中均未达到统计学意义。
在探索性分析中，患者表现出增强的信息处理速度、规划和视觉空间构建，与基线相比，错误检测和记忆回忆方面有可靠的改善，因此支持逆转皮层下功能障碍和脑白质恢复模式（patients demonstrated enhanced information-processing speed, planning, and visual spatial construction, with reliable improvements in error detection and memory recall compared with baseline, thereby supporting reversal of subcortical dysfunction29）。尽管2例(20%)患者在治疗后的头24小时内短暂出现4级中度放射副反应（AEs），但没有出现显著的认知功能下降，也没有患者死亡或出现已知的系统性贝伐珠单抗SAEs（严重不良事件）。
我们假设BBBD后单次靶向输注贝伐珠单抗能够提供大规模的VEGF活性阻断，并最大限度地破坏细胞损伤和血管源性水肿的正反馈回路，同时避免全身毒性。由于VEGF的上调被广泛认为是病理生理学中的一个关键事件，因此抗VEGF治疗现在是脑RN治疗的主要重点。在我们之前的研究中，有2例儿童患者在IA注射贝伐单抗后，表现出长达8年的进行性临床和MRI改善(未发表的数据)。自2013年以来，我们已经用相同的方案治疗了大约25名患有类固醇难治性RN的成年患者，发现大多数患者的MRI持续延长，症状改善(未发表的数据)。
贝伐珠单抗治疗脑RN
关于多剂量静脉注射(IV)贝伐珠单抗有效性的报道越来越多，包括最近的一项荟萃分析表明，在多次系统给药后，大多数患者都取得了成功的结果。然而，多次静脉注射贝伐珠单抗引起的严重毒性是有充分证据的。此外，尽管尚未进行研究，但假设两者对于脑RN的治疗同样有效，患者和医护人员的偏好可能更倾向于单次动脉注射（IA）输注的方便性，而不是多次剂量循环IV方案，。此外，成本可能是另一个显著影响患者和护理人员偏好的因素。7.5 mg/kg贝伐珠单抗4个周期静脉注射方案，比本试验中单次2.5 mg/kg剂量的给药量高12倍。最近的一项成本分析表明，在多形性胶质母细胞瘤患者中，IA路径较IV贝伐珠单抗治疗的成本节约了58%。单剂量方法的潜在成本优势值得进一步研究。
目前的研究还没有证明哪种方案更优:与持续数月的多周期IV方案相比，一次性IA侵袭性手术的长期疗效、风险和成本。需要开展一项双臂多中心、3年随访的合作随机试验，比较单剂量IA和多剂量IV贝伐珠单抗在脑RN患者中的疗效，以评估这些治疗的长期疗效、风险和成本效益。通过设定α = 0.05，并假设成本的效应量为0.5，我们使用事后功率分析（post hoc power analysis）来确定每组需要64名患者才能获得所需水平0.80的统计功率。假设长期疗效的效应量为0.25，我们估计每组需要264名患者，或总共528名患者。
贝伐单抗是一种高分子量(149kD)的单克隆抗体。人们普遍认为，IA输注显著增加了大脑组织的药物输送，减少了外周循环的体积稀释，并减少了系统代谢的首次通过降解在脑化疗和基于锝对比剂的临床研究中，与静脉给药相比，IA途径使水溶性物质的给药量增加了5倍，脂溶性药物的给药量增加了50倍。IA输注前立即BBBD进一步增强药物传递血脑屏障的选择性渗透性阻碍了许多药物进入大脑，尤其是大分子药物。越来越多的来自动物模型和人类的证据表明，渗透性BBBD后，脑组织中包括单克隆抗体在内的高分子量分子的浓度显著增加。
IA输注后BBBD的安全性可能是患者和医护人员关注的问题。经过30年的研究，现在普遍认为，渗透性BBBD合并IA化疗是可行和安全的，多个中心的并发症发生率低。大约6%的癌症患者在BBBD后的24小时内可能会出现癫痫发作，但作用是短暂的，完全恢复是正常的。靶向IA贝伐单抗本身在恶性脑肿瘤患者中具有良好的耐受性，剂量高达15 mg/kg，即使在多阶段IA周期中反复使用，也不会造成直接神经毒性。我们预计，未来的研究将证明IA贝伐单抗应用于脑RN患者有类似的安全性。
RN复发
有多个报告显示，使用多袭剂量静脉贝伐单抗后，患者的RN得到改善，但仅在数周至数月后复发。在最近的一项随机对照试验中，11名患者中有3名(27%)因停药后RN复发需要再次静脉注射贝伐珠单抗治疗。同样，在本研究中，2例(20%)患者在表现出最初改善后出现RN复发。第一个复发的患者是我们队列中年龄最大的患者(62岁)，也是唯一一个在入组前接受了4个非类固醇治疗的RN患者(己酮可可碱、维生素E、高压氧和激光间质热疗)。老年是已知的脑RN的危险因素，并可能在未来的研究中被揭示为RN复发的危险因素。第二例患者之前因右侧额叶AVM较大而接受了分期伽玛刀放射外科治疗(总剂量44.0-Gy)，在我们的队列中导致大量坏死体积(23.3 cm3)和第二大血管源性脑水肿体积(213.0 cm3)。此外，该患者的体重倒数第二(59.0 kg)，因此接受的贝伐珠单抗剂量相对较小。由于贝伐珠单抗独特的大小和脑内动脉血流，基于体重的剂量可能不利于靶向贝伐珠单抗治疗。对大脑化疗的研究表明以半球剂量预测毒性，而不是根据体重计算剂量（Studies of cerebral chemotherapy have revealed that hemispheric dose predicts toxicity, not dose calculated on the basis of body weight）。此外，脑血流量随年龄、既往切除术及放疗剂量增加而减少（cerebral blood flow decreases with age, previous resection, and increased radiation dose）。我们认为，对于具有高风险特征的患者，如高龄、较大的照射剂量、既往手术或脑内坏死病变和周围血管源性水肿的患者，增加剂量可能是必要的，以确保足够的组织输送（increased dosing may be necessary to ensure adequate tissue delivery in patients with high-risk features, such as advanced age, greater radiation dose, previous surgery, or whose necrotic lesion and surrounding vasogenic edema span a sizeable cerebral territory.）。另一个需要考虑的问题是血脑屏障本身，以及实现均匀化学诱导破坏的内在挑战。来自人类和动物研究的证据表明，人工诱导的BBBD的范围和持续时间可能不一致，因为个体之间天生的生理变异。可以想象，本试验中观察到的RN复发至少部分继发于脑BBBD不足。
结论:
据作者所知，作者首次证明，单次低剂量靶向贝伐珠单抗注射可使80%的患者在治疗12个月后获得持久的临床和影像学改善，且没有出现单次贝伐珠单抗所致的不良事件。这些发现强调了靶向贝伐珠单抗可能是一种有效的一次性治疗成人脑放射性坏死（RN）的方法。需要通过随机对照试验进一步证实，以比较动脉内途径与传统的多循环静脉注射方案。临床试验注册号: NCT02819479 (ClinicalTrials.gov)。
单次低剂量靶向IA贝伐单抗输注似乎是难治性脑肾病患者的一种安全有效的治疗选择。在这项前瞻性试验中，80%的患者经历了持续到试验结束的早期受益，没有直接归因于贝伐单抗的AEs或SAEs。需要进行一项可控的前瞻性随机临床试验，以确定与传统的多周期系统静脉注射贝伐珠单抗方案相比，一次性低剂量IA方案是否是一种更安全、更便宜、同样有效的脑RN替代方案。
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