《Neurosurgical Review》杂志2022 年5月11日在线发表Amon Bergner , Andrea Daniela Maier , Christian Mirian, Tiit Illimar Mathiesen等撰写的《3级脑膜瘤的辅助放射治疗和立体定向放射外科治疗-系统综述和荟萃分析。Adjuvant radiotherapy and stereotactic radiosurgery in grade 3 meningiomas - a systematic review and meta-analysis》（doi: 10.1007/s10143-022-01773-9.）。
恶性脑膜瘤罕见，属于脑膜瘤的进袭性形式（aggressive form of meningioma）。放疗，如辅助放疗(RT)或立体定向放射外科(SRS)治疗，通常包括在治疗指南中。然而，这些治疗建议并没有得到前瞻性比较试验的支持，也缺乏系统性、批判性的支持证据评价（not supported by prospective comparative trials and systematical, critical evaluation of supportive evidence is lacking.）。
在这篇系统综述中，我们回顾了分析辅助放疗（RT）和SRS治疗3级(gr,3 )脑膜瘤的有效性的研究。30篇研究符合定性综合要求纳入标准（the inclusion criteria for qualitative synthesis），6篇研究进行定量分析评估（were assessed in quantitative analysis）。
在定量分析中，总体生存(OS)单因素分析中辅助RT的加权平均风险比为0.55 (CI: 0.41;0.69)。在3级脑膜瘤中，辅助放疗后的中位5年OS为56.3%，接受辅助放疗的患者中位OS为24 - 80个月，而未接受治疗的患者中位OS为13 - 41.2个月。对于SRS治疗, 3年无进展生存率在一项研究中为0%，在另一项研究中为57%。2项研究的2年OS范围为25 - 75%。在分析的14项研究中，证据质量被评为“非常低”，并发现了相当大的分配偏差。47%的研究报告了治疗毒性。根据CTCAE，严重程度从I-V级，5.3%到100%的患者出现并发症。辅助放疗通常被认为是WHO 3级脑膜瘤的标准治疗，尽管支持证据的质量较低。来自注册和前瞻性试验的较好证据可以改善恶性脑膜瘤辅助分割放疗的证据基础。
引言
脑膜瘤是颅内最常见的原发性肿瘤，约占中枢神经系统肿瘤的38%。1979年版的《WHO中枢神经系统肿瘤分类》首先考虑并定义了脑膜瘤的亚型和分级，并在2000年、2007年和2016年的迭代中不断完善。对以往WHO分类的主要批评是缺乏完全可重复的客观诊断标准，如有效的生物标志物。WHO2021年中枢神经系统肿瘤分类增加了分子标志物，改变了WHO 对3级的定义（The 2021 WHO classification of central nervous system tumors adds molecular markers and changes the definition of WHO grade 3）。现在，无论组织学标准如何，有TERT启动子突变或纯合子CDKN2A/CDKN2B的缺失可将脑膜瘤归类为WHO 3级（a TERT promoter mutation or a homozygous CDKN2A/CDKN2B deletion classifies a meningioma as WHO grade 3 regardless of histological criteria ）。
目前脑膜瘤分为良性、不典型或恶性脑膜瘤。恶性3级脑膜瘤占所有WHO分级脑膜瘤的13%。重要的是，由于WHO 1级和2级脑膜瘤中TERT启动子突变的患病率为4.7 - 7.9%，WHO 3级脑膜瘤的患者数量预计将随着2021级分类的增加而增加。恶性脑膜瘤的治疗和术后管理因机构和专家的不同而不同，但辅助放疗(RT)如今被认为是标准的医疗。尽管采用不同的方式进行了积极的治疗，3级脑膜瘤患者的预后仍然很差。循证医学原则和明智选择主张对治疗建议和潜在的科学支持持续不断地重新评估（Principles of Evidencebased Medicine and Choosing Wisely advocate for constant reevaluation of treatment recommendations and underlying scientific support.）。
本研究旨在系统综述顾3级脑膜瘤的研究，分析恶性脑膜瘤术后辅助放疗或SRS治疗复发或残留肿瘤的现有证据。
放射治疗
21项关于辅助放疗的研究在OS、局部控制、无进展生存(PFS)、无疾病生存(DFS)、疾病特异性生存(DSS)、无复发生存期(RFS)、至复发时间(TTR)、相对生存率(RSR)等方面呈现不同的结果[presented different outcomes in the form of OS, local control, progression-free survival (PFS), disease-free survival (DFS), disease-specific survival (DSS), recurrence-free survival (RFS), time to recurrence (TTR), and relative survival rate (RSR)]。8项研究报告了所有患者接受放疗的队列结果。总体而言，6个队列的5年生存率在50 - 60%之间，一个队列为23%，最后一个队列为76%。
14项研究比较了接受辅助放疗的患者与未接受治疗的患者。总体生存期为中位或平均值;放射治疗组的中位数为24 - 80个月，非放射治疗组的为13 - 41.2个月。14项研究中的8项报告了在OS或PFS的单变量分析中，有统计学意义的结果改善或发现辅助放疗有益(附录表4)[Eight of 14 studies reported statistically significant improvements of outcomes or found a beneficial effect of adjuvant RT in univariate analyses of OS or PFS (Appendix Table 4)]。5项研究没有发现改善，或报道的改善没有达到统计学意义。一项研究发现，接受辅助放疗治疗的患者中位OS较低。
最显著的统计学差异是，非放疗组的中位OS为25.8个月，而放疗组为80个月(p = 0.008)。对于PFS，从5.6个月到43.6个月最大的改善在统计学上无显著性(p = 0.1825)。
在6项研究中，辅助放疗治疗3级脑膜瘤的中位和平均5年OS分别为56.3%和54.5%。六项研究中有两项报告了统计学意义。六项研究报告数据,可以进入荟萃分析:在这六个研究中,单变量分析的总生存期(OS)被用来寻找辅助RT的风险比率(图2)。除一个研究外其余窦显示辅助RT对OS有显著有意义的作用。
我们创建了一个森林图，发现加权平均值为0.55 (CI: 0.41;0.69)(图2)。只有8项研究报道了专门用于3级脑膜瘤的剂量。中位总剂量范围为54 - 59.4 Gy。
立体定向放射外科治疗
在纳入的30项研究中，有5项研究单独调查了SRS治疗的有效性。SRS用于治疗原发性或复发的3级脑膜瘤或不完全切除后残留的肿瘤。
5项研究中的4项分析了SRS治疗后的肿瘤生长，并提出以PFS、局部控制和TCR作为其结果。最常研究的结果是OS和PFS。没有一项研究将接受SRS治疗的患者与未接受SRS治疗的患者进行比较，从而简单地提供了治疗患者的概述。El-Khatib等报道了10年后最高的3- 5年PFS，为57%，肿瘤控制率为60%。Ojemann人和Ferraro等观察到5年无进展生存率为26%，3年无进展生存率为0%。在Zhang等的研究中，使用SRS治疗的3级脑膜瘤的2年局部控制率(LRC，定义为特定病变的放射外科治疗区域内或外部没有颅内复发)为14%。
在另外4项研究中，队列包括术后接受额外辅助放疗的患者以及接受SRS治疗或两者同时治疗的患者。不同的治疗方式要么在生存分析中进行分组，要么没有明确说明是否将数据分开进行分析。在9项部分或专门分析SRS治疗有效性的研究中，5项使用了GammaKnife, 1项使用了CyberKnife, 2项使用了LINAC，在单个研究中没有可用的数据。
讨论
我们对放射治疗3级脑膜瘤的有效性进行了系统综述。收集了30个研究进行定性分析，其中6个允许进一步定量综合。
辅助放疗
总的来说,纳入的研究描绘关于辅助RT有效性的不同局面（the included studies painted a mixed picture regarding the effectiveness of adjuvant RT.）。RT队列的中位总体生存期通常大约五年未接受RT治疗的患者的中位总体生存期在三年左右,虽然RT队列的生存期范围在32.8-80个月，而未接受放疗的患者的生存期范围在20-62个月。
尽管如此，对结果和实际意义的解释仍然很困难。首先，一些研究混合了2级和3级脑膜瘤。我们只分析单独报告3级结果时的数据，以确保3级结果的内部有效性；然而，个别论文的结论可能反映了合并的2 -3级队列研究，而不一定适用于仅3级脑膜瘤队列研究。综上所述,21个研究中的10个研究支持使用放疗治疗3级脑膜瘤患者，因为他们发现接受RT的患者的结果比未接受放疗患者的结果要好,5项研究的差异没有统计学意义(附件表4)。剩下的11项研究得出结论，要么数据不支持使用辅助放疗，要么无法从各自的研究中得出可靠的结论；建议进行更大的随机性研究来得出结论。
“Benefit获益”是一个主观的价值，目前还不清楚不同的作者如何定义“获益”。如果作者发现在较长PFS或OS方面接受RT治疗组与未接受RT治疗组之间存在统计学差异，那么获益似乎只是简单的有牵连（was implicated simply）。Kumar等指出，虽然在治疗患者中发现了糟糕的结果，但仍应向所有患者提供术后辅助放疗:辅助放疗治疗的3级患者的5年OS为20%，中位PFS为23个月。
相反，虽然放疗组与非放疗组患者的中位总生存时间（34.1个月vs. 58.2个月）有统计学意义上的差异，Zhou等并不推荐对3级脑膜瘤的老年患者进行辅助放疗。出人意料的是，Alhourani等和Jääskelainen等发现接受辅助放疗的患者与未接受放疗的患者相比，预后较差。这些结果没有达到统计学意义，但Alhourani等认为辅助放疗可能提供局部控制，但不能改善3级脑膜瘤患者的OS。
我们在荟萃分析中合并了6项研究，结果显示辅助放疗的风险比具有可比性(图2)。除一项研究外，其他所有研究均显示，似乎支持辅助放疗的组间存在统计学显著差异，风险比范围为0.175 (CI: 0.05;0.60)至0.75 (CI: 0.31;1.83)。
推断“放疗获益”的主要条件是放疗患者有在统计学意义上较好的OS或PFS（The primary condition to deduce “benefit of RT” would be statistically better OS or PFS in patients radiated. The）。关于放射治疗WHO3级脑膜瘤的21项研究的主要概况在于大多数研究，但不是全部研究，发现放疗患者的OS和PFS比未放疗患者的更长，而OS和PFS的范围在所有队列中都很宽且重叠。然而，令人惊讶的是，这些研究并没有说明治疗组是否具有可比性，而这应该是推断辐射作用的一个主要条件。事实上，相比未放疗的患者，最早的研究在对照组中有更好的结果，而后来的研究在放疗的患者中有更好的结果[In fact, the earliest study had better outcomes in controls than radiated patients, while later studies had better outcomes in radiated patients]。与此同时，WHO 3级脑膜瘤术后常规放疗已成为许多中心的标准治疗方法。如果RT是标准医疗，则避免RT是一个例外，必须有明确的理由。通常情况下，对于曾经接受过脑部放射治疗的患者、预后特别差的患者、以及神经功能障碍和高龄患者，并不适用放射治疗。此外，如果患者拒绝或无力支付治疗费用，可暂停放射治疗。大多数上述情况是负面的预后因素，只有对患者进行预后因素分层时，对治疗的与未治疗的患者的比较才有意义。不幸的是，大多数研究没有考虑到群体分配的偏倚。四项研究基于SEER或NCBD数据库，众所周知，这对任何因果关系的评估都是有问题的:数据不是细化的，纳入可能有偏见（data are not granular, and inclusion may be biased.）。在回顾性研究中，只有11项报告了治疗分配和组间差异。Champeaux等报道，部分患者术后功能状态太差，没有进行辅助放疗。Zhou等通过多元logistic回归发现，并存疾病与接受辅助放疗的可能性降低有关，Zhu等和Sumner等报道，经济状况决定辐射。
合理的结论是RT不适用于具有负面预后因素的亚群，这导致了分配偏倚。这种偏倚对报告的结果有混淆效应，因为较好的表现状态与较好的结果相关，而不管辅助治疗。因此，报道的结果可能夸大了辅助放疗对3级脑膜瘤患者的实际好处。我们还解决了发表偏倚问题。只有6项研究可用于漏斗图，这是太少，不足以进行充分的评估。图显示略微不对称的分布(图1)，这表明有发表偏倚的趋势，但漏斗图不对称的Egger检验不显著，没有证实有发表偏倚。
立体定向放射外科治疗
SRS是1级脑膜瘤的有效治疗方法。它提供的肿瘤控制可与Simpson I级手术相媲美，而研究者报道在更具进袭性的不典型脑膜瘤中控制较差。我们在5项研究中发现SRS治疗3级脑膜瘤的结果。
El-Khatib等报道治疗10年后PFS和TCR异常高。该研究是SRS研究中最出彩（outlier），而其他四个研究提出了平庸的结果（mediocre results）。在2年的LRC为14%，3年的PFS为0%,5年后PFS为26%，与接受手术治疗患者的结果没有显著差异。Pollock等提出了2级和3级脑膜瘤的局部控制率，3级脑膜瘤5年后的“疾病特异性生存率”仅为27%。在所有的研究中都不可能对放射外科的结果进行完全可追溯的评价。似乎El-Khatib等的PFS比例最高，其中包括大量在发现肿瘤进展前接受治疗的小的残留恶性脑膜瘤，而其他3级队列均以复发和进展性恶性脑膜瘤为主。然而，该研究评估PFS的内部效度有限。报告16例患者的28个肿瘤，其中7个为恶性脑膜瘤。随后计算每个肿瘤的PFS；尽管随访期间有3例患者死亡，5例患者进展，但仍对未知比例的这些患者进行了删减（an unknown proportion of these were censored as “controlled” despite the fact that three patients died during follow-up and five progressed）。此外，所述结果的外部有效性充满了不确定性，因为患者和治疗特征以及SRS治疗的适应证在研究内部和研究之间存在显著差异。Ferraro等和El-Khatib等的研究描述了一些患者在SRS治疗前接受了辅助放疗。El-Khatib等声称他们的患者在SRS治疗前没有接受任何化疗。Ojemann等则表现他们所有的患者在SRS治疗之前都接受了放疗和一些化疗。在Zhang等研究中，6例3级患者(67%)接受过既往放疗。Pollock等纳入了3例同时接受RT和SRS治疗的患者。SRS可用于术后即刻或术后短时间内的残留肿瘤，也可用于术后几年肿瘤复发的挽救性治疗。显然，SRS代表了预期受益的患者或认为没有其他治疗方案可行的患者的个体化治疗选择。适应证的范围排除了任何可推广的结论。Ojemann等报道了较高的边际照射剂量>15Gy可以更好地控制；与文献中关于进袭性 II级脑膜瘤的报道一致。可能有必要尽量减少野内复发，而野外复发反映在离所治疗肿瘤很远的地方，放射影像学上看不见的肿瘤细胞快速增长。总的来说，除了一项研究外，所有研究的肿瘤控制率和总体生存率都令人失望。SRS治疗并不优于手术，结果也不提示相关的长期肿瘤控制。然而，必须将SRS治疗与不做手术或重振的显微外科手术相比较。尽管长期控制不足，但SRS可能对患者更为方便，而且由于住院时间较短、与治疗相关的并发症发生率较低以及无论如何不太可能长期治愈，SRS治疗可能比保守治疗、重振的(renewed)显微手术或长期放疗更可取。肿瘤控制可能最好的方法是在肿瘤生长被证实之前对小的残留进行先发制人的放疗，这种治疗策略被推荐用于良性脑膜瘤的残留，如Simpson4gamma。
治疗毒性
治疗的获益应与风险进行权衡。辅助放射治疗对3级脑膜瘤没有确定的疗效，充其量只能提供有限的、非治疗性的疗效。在这种情况下，风险收益比是至关重要的。所有纳入研究中只有14项(47%)报告了放射副作用(附录表5)。21项辅助放疗研究中有12项未报告放射副作用。Rogers等人报道了53例(II级和III级脑膜瘤)放疗患者中的113项并发症，其中大多数不太严重，但也包括单例致命性脑坏死(V级)。即使该患者因此死亡，对这些发现也没有进一步讨论，当作者得出辅助放疗得到他们的发现支持的结论时，也没有对风险-收益比进行关键的评估。Pollock等报道了18%的SRS并发症发生率，主要表现为偏瘫和癫痫发作增加，对患者的日常功能产生不利影响。然而，作者主张SRS治疗作为一种有用的治疗选择，认为放射副作用发生率高可能与肿瘤位置、肿瘤体积大或之前/同时进行EBRT治疗有关。
综上所述，在报告有毒性的研究中，有23%的患者出现了毒副作用，至少7%的患者出现了严重的毒副作用。未来的研究，特别是在对生存获益有限或缺乏的可能平衡作评估时（especially when evaluating a possible balance of limited or absent benefit on survival），需要重点解决放射毒副作用问题。
实际意义
尽管客观上预后不理想，治疗团队可能不愿承认需要过渡到姑息治疗，并提供技术上可行的治疗，以保持对治愈的希望[A treating team may be unwilling to admit a need to transit to palliative care and offer technically feasible therapies to preserve a hope of cure despite an objectively dismal prognosis]。Stessin等甚至认为，过于积极的治疗可能会损害患者[overly aggressive treatment may harm patients]。我们发现，对WHO 3级脑膜瘤放疗的支持数据较弱，且来自具有高偏倚风险的研究。不管潜在的好处是什么，放疗并没有治愈患者。到复发或死亡的中位时间小于7年，无论治疗与否，5年生存率很少超过60%(附录表4)。3级脑膜瘤的疾病和临床病程为异质性的，但接受放射治疗的患者5年OS范围从23到76%变化很大，也可能反映出放疗指征的变化和中心分类的变化或定义波动方面的差异（reflect variation in indications for radiation and classification differences from center variation or fluctuating definitions.）。
在支持证据中，RT的获益是不容置疑的（Benefit of RT was not indisputable in supporting evidence）。特别是在认知不确定的情况下，让患者参与选择最佳治疗的必要性在“共同决策”中得到了广泛的观察，最近在“明智选择”倡议中也得到了解决[The need to involve patients to choose optimal treatment is widely observed in shared decision-making especially in conditions of epistemic uncertainty and was more recently addressed in the choose wisely initiative ]。辅助放疗应服从共同决策，患者会收到指南信息和现有的疗效和副作用证据，以便做出尽可能明智的决定，因为这可能因患者的个人偏好而异[Adjuvant RT should be subjected to shared decision-making, where the patient receives information on guidelines and existing evidence for efficacy and side effects, to make a best possible informed decision, as this can vary with individual patient preferences ]。
必须重新考虑向WHO 3级脑膜瘤患者常规提供放疗的适应证；需要对放射治疗和其他辅助治疗进行科学评估，包括副作用和痛苦经历（side effects and suffering）。相关随机对照试验的设计可能具有挑战性，因为放射治疗目前通常被认为是标准治疗，并在大多数国家指南中实施。更好的前瞻性证据是有必要的，在其他方法中，特别是当患者从主观偏好而不有是一个足够好的条件耐受治疗而选择放疗时，前瞻性登记预后分层信息可能是有用的。还必须认识到，及时过渡到姑息治疗可能比过于积极的非治愈性治疗更好地减轻痛苦。
另一个难题是，2021年对中枢神经系统肿瘤的新分类可能使诊断为WHO 3级的患者比例增加一倍或两倍，因为此前WHO 1 - 2级脑膜瘤中有4.7-7.9%携带TERT启动子突变。因此，3级脑膜瘤的可用结果适用于不同的人群，而不是目前的2021年分级中的3级脑膜瘤。
结论
在这篇综述中，21项关于辅助放射治疗的研究中，有10项认为辅助放射治疗适用于3级脑膜瘤。我们发现了相当大的分配偏倚，因为功能状态较差的患者接受放疗的可能性降低，导致对辅助放疗益处的高估。对于SRS治疗，尽管肿瘤控制一般，5项研究中有3项支持使用SRS治疗。
小样本量和研究的异质性使结果和结论的比较困难或不可能。迄今为止，对放射治疗3级脑膜瘤的主要回顾性研究给出了相互矛盾的结果，并显示了放射相关并发症的风险，这在一些研究中被忽视了。因此，对3级脑膜瘤的进一步前瞻性研究对于更好地了解如何最好地处理这些恶性肿瘤至关重要。当修订现有的国家指南或在新指南中实施辅助放疗时，应考虑本次综述的发现。
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