《Frontiers in Oncology》杂志2022年5月24日在线发表美国得克萨斯州 Baylor College of Medicine的Alex W Brenner , Akash J Patel撰写的《当前脑转移瘤诊治原则的综述。Review of Current Principles of the Diagnosis and Management of Brain Metastases》（doi: 10.3389/fonc.2022.857622）。
脑转移瘤是最常见的颅内肿瘤，随着总体癌症生存率的提高，脑转移瘤发病率也在增加。脑转移瘤的诊断包括临床检查和磁共振成像。根据患者的神经系统状态、表现状态和整体肿瘤负荷，治疗可能包括手术、放疗和全身药物治疗的组合。这些领域的进展极大地影响了脑转移瘤的管理，并改善了一些患者的表现状态和生存。随着患者选择、影像学和术中监测的改善，手术的适应证有所扩大。强有力的证据支持在几乎所有患者的独立和辅助适应证中使用全脑放疗和立体定向放疗。最后，虽然系统性药物治疗在历史上收效甚微，但现代免疫治疗药物已显示出希望。目前的研究试图确定新辅助放疗和激光间质热疗法的效用，到目前为止，这在有限的研究中显示出获益。本文就脑转移瘤的流行病学、病理学、诊断和治疗以及相应的支持证据进行综述。
引言
脑转移瘤的发病率很难量化，但据估计，在美国，脑转移瘤的发病率每年高达10万例，并且由于诊断测试的改进、癌症生存率的提高以及不考虑是否诊断为癌症的整个人口预期寿命的总体增加而继续增加。转移瘤是迄今为止最常见的脑肿瘤，占所有颅内肿瘤的一半以上。超过恶性和良性原发性脑肿瘤的总和。
流行病学
最常见的脑转移瘤的来源是肺癌，占所有患者的一半以上;其他突出的病因包括乳腺癌、黑色素瘤、肾细胞癌和结直肠癌。这些统计数据很大程度上反映了原发性癌症的相对发病率，但前列腺癌除外，尽管前列腺癌是影响美国男性最常见的恶性肿瘤，但很少转移到大脑。
黑色素瘤是转移到大脑的比例最高的原发性恶性肿瘤，高达60%。虽然发病年龄因原发病理而异，但大多数脑转移瘤发生在60岁至80岁之间。
在诊断时，根据影像学和病理研究，许多高达85%的患者被发现有多个颅内转移瘤;黑色素瘤也是最可能产生多发性病变的主要病理。
随着癌症全身治疗效果的提高，脑转移瘤的发生率也在增加。例如，曲妥珠单抗的出现显著提高了人类表皮生长因子受体2 (HER2)阳性乳腺癌的生存率，导致患者脑转移瘤的发生率增加，因为他们在系统性疾病中寿命较长。在结直肠癌中也观察到类似的现象;由于脑转移瘤是晚期发现的，而系统治疗的进步使中位生存期提高了近四倍，因此脑转移瘤的发生率增加。
脑转移瘤既是最常见的脑肿瘤，也是系统性癌症日益常见的继发性并发症，因此值得越来越多的临床关注。
病理
脑转移瘤与其他器官的转移瘤一样，具有其产生的原发病理的组织学外观。它们最常见的传播途径是通过血行播散到脑灰质和脑白质的交界处，那里的微血管解剖改变导致微栓塞被困住（cause microemboli to be trapped）。转移性肿瘤比原发性神经胶质肿瘤更分散和局灶性，容易引起局部移位和压迫脑组织，而不是弥漫性浸润。然而，在某些情况下，它们可能具有浸润特征，通常局限于肿瘤包膜的5mm以内。
80 - 85%的脑转移瘤位于大脑，10 - 15%的位于小脑，小于5%的位于脑干。
诊断
脑转移瘤最常见的与任何颅内肿块有关的体征和症状，包括头痛、恶心、呕吐、局灶性神经功能障碍、癫痫发作，以及严重的患者伴有意识障碍。有快速采集头颅影像的指证。在急性情况下，计算机断层扫描(CT)成像通常可以更快地获得，并可能显示存在的肿块病变，脑水肿的程度和肿块对脑实质的影响，以及存在的肿瘤相关出血。然而，磁共振成像(MRI)是评价脑转移瘤的金标准的诊断成像方式。转移瘤通常在T1显像上表现为增强，由于病灶内坏死，其内部表现不规则。与其他颅内肿瘤一样，转移经常引起局部血管源性水肿，在T2加权序列上表现为高信号，并涉及白质束的边界（ respects the borders of white matter tracts）。
对于已知原发肿瘤来自中枢神经系统外，且有症状性颅内病变的患者，这些影像学发现高度提示脑转移瘤诊断;然而，在没有肿瘤病史的患者中，单个脑肿块不太可能是转移性病变，而更可能是原发性脑肿瘤。存在多发性病变，特别是当涉及到颅内多个腔室时（involving multiple intracranial compartments），可有效诊断转移瘤。
随着生存期的提高，系统肿瘤疗法的进步和先进影像学的日益普及，一些脑转移瘤在对不相关适应证的影像学检查中被意外诊断出来。对于没有神经系统症状的全身性癌症患者，常规的脑部影像学检查是不必要的。
治疗
脑转移瘤的治疗方式包括手术、放疗和全身治疗。所有这些领域的最新进展都提高了脑转移瘤患者的生存率。治疗方式的选择取决于转移瘤的大小和位置、颅内和颅外疾病的程度以及患者的表现状态。治疗模式由几个组织的共识指导方针提供信息，包括神经外科医生大会( the Congress of Neurological Surgeons)和美国临床肿瘤学会（the consortium of the American Society of Clinical Oncology）、神经肿瘤学会(the Society for Neuro-Oncology)和美国放射肿瘤学会( the American Society for Radiation Oncology )。
症状性转移瘤的初始治疗包括使用地塞米松来减轻可导致局灶性神经功能障碍和颅内压升高脑水肿。对于没有癫痫发作史的患者，没有使用预防性抗癫痫药物的指证（prophylactic antiepileptic medications are not indicated ）。对于精神状态改变或生命体征异常的患者，应优先评估气道安全和血流动力学稳定性（ In patients with altered mental status or abnormal vital signs, assessment of airway security and hemodynamic stability is of the highest priority）。
全身系统性药物治疗
从历史上看，全身细胞毒性化疗对中枢神经系统转移性疾病的治疗一直无效，这一方面是因为这些药物可能难以通过血脑屏障，另一方面是因为脑转移瘤患者通常处于晚期，有时是疾病的治疗耐药阶段。然而，现代小分子抗肿瘤药物的出现，如系统性酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，以及免疫治疗性单克隆抗体制剂，如PD-1和CTLA-4抑制剂，已经显著改变了许多类型的系统性癌症的医疗标准，包括肺癌、乳腺癌、黑色素瘤和肾细胞癌，这些都是最常见的转移到大脑的恶性肿瘤。此外，系统性恶性肿瘤的分子和遗传亚型也允许在设计和提供靶向治疗方面提高精度，在某些情况下已被证明对治疗脑转移瘤有效。
免疫治疗已经彻底改变了某些癌症的系统治疗，在某种程度上，不需要手术或放疗的单纯免疫治疗是出现脑转移瘤的某些患者的首选治疗方法。在黑色素瘤和无症状脑转移瘤的患者中，单独联合免疫治疗的3年无进展生存率为54%，总体生存率为72%，不需要放疗或手术。同样，尽管直接对比数据有限，HER-2阳性乳腺癌患者和新诊断的无症状颅内转移的患者也可以接受靶向联合免疫治疗或TKI作为放疗的替代治疗。在ALK突变的非小细胞肺癌患者中，各种以ALK为靶点的TKI被认为是一线治疗方法，并被FDA批准用于无症状和有症状的脑转移瘤，且无严重的肿块效应，甚至可能作为二线药物用于初始TKI治疗中颅内疾病进展的患者。
对转移性颅内疾病患者进行系统治疗的可行性，包括作为一线和二线治疗，不需要放疗或手术，是现代医学肿瘤学的一项重大成就。然而，它在处理急性症状，具有急性神经损害风险的大病变方面的作用是有限的。
手术
随着时间的推移，手术在脑转移瘤管理中的作用越来越大，现在被认为是选定患者的标准医疗。切除转移性病变可立即缓解该病变引起的肿块效应，其改善症状的速度远远快于对同一病变进行放疗。此外，切除肿瘤可以在短期内减少脑水肿对高剂量类固醇的需求，这可能会减少类固醇相关的副作用。
手术也提供了一个明确的组织学诊断的机会，这是单独放疗或全身治疗所不能做到的。虽然大多数肿瘤患者的孤立性脑瘤是已知原发灶转移而来，但在少数患者中，肿瘤是原发脑瘤、第二种系统性恶性肿瘤的转移，甚至是非肿瘤性病变(in a minority of cases the tumor is a primary brain tumor, metastasis of a second systemic malignancy, or even a non-neoplastic lesion)。这些患者的组织病理学诊断可能提示进一步治疗，尽管仅通过手术活检和诊断确认很少有必要。
单发脑转移瘤且术前一般表现状态良好的患者，一般根据Karnofsky表现状态量表(KPS)>70，可以选择手术来获得转移性疾病的局部控制。来自随机对照试验的证据表明，当患者的选择不是基于表现状态和全身性疾病负荷时，手术并不比放疗更为有利。选择切除的患者需要考虑年龄、KPS和全身性疾病的程度。在一项里程碑式的分析中，通过递归划分分析(RPA)对这些因素进行了评估，该分析为患者选择确立了RPA类别，表明年龄在65岁以下、KPS至少为70岁、原发疾病得到控制且无其他转移部位的RPA 1类患者最有可能从手术中获益。正如在疾病特异性队列研究和所有寡转移性疾病患者的研究中那样，在肿瘤大小>2.5cm的适当选择的患者中，在总体生存和局部控制方面，切除术优于单独全脑放疗（resection carries a benefit in overall survival and local control over whole-brain radiation alone ）。应考虑将切除术作为直径>3cm的转移病灶局部控制的一线手段，因为这种大小的病变对无论采用何种方式的放射治疗的应答反应较低。
在决定是否进行手术时，必须考虑到患者发生神经功能障碍的可能性。随着现代显微外科技术和技术，包括无框架立体定向导航、术中超声和术中神经监测(包括清醒和睡眠绘图和刺激)，解剖可切除病变的手术并发症发生率很低。然而，并不是所有的转移性病灶都能接受手术治疗。位于深部核团和白质束的肿瘤，包括脑干、丘脑和基底节区，由于发病风险，通常不被认为是可切除的。在癌症患者中，避免术后神经功能障碍是最重要的，因为功能受损的患者可能无法得到进一步的疾病定向治疗。
手术技术也被证明会影响结果。多项研究表明，整体切除在肿瘤获益和围手术期发病率方面优于碎片切除。与碎片切除甚至立体定向放射外科治疗(SRS)相比，整体切除已被证明可以降低幕上和幕下转移的软脑膜播散风险，同时也与辅助放疗前较低的局部复发风险相关。一项基于手术技术评估术后并发症的回顾性研究发现，整体切除的并发症发生率低于碎片切除。
放射治疗和全身治疗的进步扩大了手术在多发性脑转移瘤患者中的作用，并为有症状的脑转移患者的手术创造了新的指征:切除以减少类固醇依赖。由于地塞米松会干扰某些类型的现代免疫治疗的作用机制，去除脑水肿灶可以促进类固醇的快速洗脱，并能让患者使用这些高效药物恢复全身治疗（Since dexamethasone interferes with the mechanism of action of certain types of modern immunotherapy, removing the edematous focus can facilitate rapid weaning of steroids and allow patients to resume systemic treatment with these highly effective agents. ）。在这些情况下，切除高度水肿的病变，即使小于2cm和/或有许多颅内转移的患者，放疗是首选的治疗方式，可能提供全身肿瘤获益。
在现代神经外科实践中，开颅手术切除并不是脑转移瘤手术治疗的唯一选择。激光间质热疗(LITT)是一种相对于开颅手术创伤较小的手术方法，通过磁共振引导对组织进行热消融。虽然消融不能立即解决需要手术切除的病灶的肿块占位效应，但研究表明，它可以有效地实现局部控制以前照射过的脑转移瘤复发和减少对类固醇的需求。此外，LITT可以被认为是一种手术替代开颅术，用于局部控制由于神经病变风险而在解剖学上无法切除的病变。对于放疗后进展为复发或放射性坏死的晚期疾病和转移患者，LITT已被证明可以防止KPS恶化，减少类固醇需求，并在术后12周内保持生活质量和认知功能。因此，对于不能耐受开颅手术的晚期患者，或者由于全身性疾病负担和预期寿命有限而不能从开颅手术中获益的患者，LITT可能是一种越来越合适的姑息治疗选择。然而，它的可用性受限于操作人员的专业知识和先进的激光和术中热敏MR技术(, its availability is limited by operator expertise and availability of advanced laser and intraoperative thermosensitive MR technology)。
放射治疗
放射治疗是颅内转移的主要治疗手段，以达到局部控制和防止生长和复发。现代实践中使用的几种放射治疗方式，既有单独的，也有结合手术的。主要的治疗方式是全脑放疗(WBRT)，立体定向放射外科(SRS)，以及新近出现的近距放射治疗（brachytherapy）。
全脑放疗用于治疗颅内转移瘤已有近70年的历史。这种方法的优点包括治疗整个大脑，为所有转移部位提供治疗，包括影像学上可能无法识别的微观沉积物（including microscopic deposits potentially not identifiable on imaging.）。因此，预防性WBRT被提供给许多小细胞肺癌患者，其特点是在临床过程早期转移到大脑;多项研究支持这一指征，即使在没有临床或影像学证据的颅内疾病的患者中也是如此。此外，对于放射外科中可能不耐受安装立体定向头架的患者，这是最简单的方式。
然而，WBRT在本质上是不精确的，它同时针对恶性脑组织和正常脑组织。这导致了有害的神经副作用的较高风险，包括长期的记忆和认知缺陷，以及短期的头痛、恶心和呕吐。大多数接受WBRT的患者应开美金刚胺来减轻神经系统副作用。此外，对于转移未累及海马体的患者，回避保留海马的WBRT比传统WBRT提供了更好的认知结果。
由于存在迟发性神经损伤的可能性，WBRT最适合于预期寿命相对较短的患者，这与WBRT适用于颅内多发病变的患者相吻合。神经损伤与较高的分割剂量有关;因此，以较小的剂量，更多次分割的范式已被证明是更好的(a paradigm of smaller doses in more fractions has been shown to be superior)。标准方案可能包括10或15次分割30Gy;改变剂量和分割不会改善生存率或局部控制，这已通过多个随机对照试验得到证实。
在许多具有广泛颅内疾病负荷的患者中，尽管采用WBRT治疗，预后仍较差。因此，对于部分患者，尤其是那些表现较差的患者，类固醇对症治疗和支持性护理也是一种选择;一项随机对照试验表明，在非小细胞肺癌患者的总体生存和生活质量方面，最佳支持治疗并不逊于最佳WBRT支持治疗。
WBRT也可用于辅助治疗，以防止术后局部复发和进一步的远处转移。辅助性WBRT已被证明可将局部复发和远处转移的风险降低一半以上，但不影响该人群的总体生存率或功能独立性。
立体定向放射外科治疗(SRS)已成为许多脑转移瘤患者对WBRT的一种有利的替代方案。SRS向高度准直的放射源的交叉点的离散位置提供辐射，在交叉点产生高剂量，并使所提供的剂量迅速下降，远离靶区（SRS delivers radiation to discrete sites at the intersection of highly collimated sources, resulting in high doses at the site of intersection with rapid falloff in the delivered dose away from the target）。因此，它具有有效治疗离散病灶的优点，而不会产生与WBRT相关的有害脱靶效应（without the harmful off-target effects associated with WBRT），但在治疗许多病灶时效果较差。然而，基于直线加速器的立体定向放射治疗最近已成为分割剂量靶向治疗多发脑转移瘤的一种选择。
SRS是寡转移性疾病和没有严重危及生命的表现的病灶最大直径<3cm患者，特别是当位于重要功能区域或手术切除可能导致神经功能障碍时的首选一线治疗。目前的指南建议，如果肿瘤总体积<7cc，应先期采用SRS治疗，而不是WBRT。虽然有一些证据表明，SRS加WBRT可改善寡转移性疾病的颅内疾病控制，但最近的随机试验表明，与单独SRS相比，SRS加WBRT在总体生存期方面没有优势，并与较高的神经认知发病率相关。
SRS也被确立为外科转移性疾病患者辅助放疗的主要手段。目前的神经外科指南建议在孤立性转移灶切除术后考虑SRS治疗，其基础研究表明，与辅助WBRT相比，SRS能有效控制局部，降低发病率。
最近的另一项随机试验表明，在切除多达3个转移灶的患者中，辅助SRS可显著降低局部复发率，这表明，即使对于切除多个病灶的患者，SRS治疗可能是WBRT的有效替代方案。最近，研究人员探索了新辅助SRS治疗在治疗寡转移性疾病中的作用。虽然到目前为止还没有临床试验评估SRS治疗在新辅助治疗中的疗效，但一项前瞻性/回顾性联合研究表明，SRS治疗是安全的，不会增加放射性坏死或软脑膜疾病传播的风险;进一步的研究正在进行中。
近距放射治疗是治疗脑转移瘤的第三种放射疗法。从概念上讲，手术切除时将放射源物质植入肿瘤腔的做法可以追溯到20世纪30年代和神经外科手术的早期阶段，但由于留置放射性同位素对患者和旁观者都有全身毒性的危险，这一做法一直受到限制。然而，生物可吸收材料科学的最新进展和125I，尤其是131Cs的使用，提供了在安全的生物可降解给药系统中，向疾病部位提供高剂量放射治疗的可能性，而脱靶效应有限。早期试验已经在有限的应用中证明了安全性和有效性。
小结
脑转移瘤是许多最常见的系统性恶性肿瘤的常见并发症。在过去一代人中（ver the last generation,），系统肿瘤学医学、外科技巧和技术以及放射治疗的显著进步导致了脑转移瘤发生率的显著增加，这是由于癌症总体生存率的提高，以及神经外科医生、放射肿瘤科医生和内科肿瘤科医生在其管理方面的可选方案的显著改善。
脑转移瘤治疗的未来进展可能会出现在基因组学、放射影像组学和人工智能等前沿领域。基础科学和转化研究已经确定了在动物模型中驱动脑转移瘤表达的突变和表观遗传因素，这可能为未来的靶向治疗提供了一种选择。随着影像技术的不断发展，脑转移瘤的放射影像学特征正被评估为其非侵袭性生物标志物，可以指导预后和治疗。相比基于共识的指南，机器学习可以进一步结合放射影像学、基因组学和个别患者的临床特征，提供更精确和个性化的诊断和治疗选择。
转移性癌症的本质使得每个脑转移瘤患者都是独一无二的，因此没有一种治疗模式适合于每个这样的患者。对于转移性疾病和良好的功能状态的患者，最有利的手术切除与辅助立体定向放射外科治疗和药物治疗。广泛转移性疾病的患者仍然受益于姑息性全脑放疗，以达到最大的局部控制和防止神经恶化。对于疾病负荷介于这两个极端之间的患者，可以采用各种不同的治疗方式，并有不同程度的支持证据。最终，神经外科医生、放射肿瘤科医生、内科肿瘤科医生、以及与患者之间的合作，才能制定出患者的最佳治疗方案。随着系统治疗、神经外科技术和放射治疗的进一步发作，将有更多的选择来治疗涉及大脑的转移性癌症患者。
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