《Thoracic Cancer》杂志2022年6月 29日在线发表山东济南山大二院的Xu Zhao, Shouluan Ding , Ming Zhang, Chengwei Wang撰写的《伽玛刀放射外科治疗非小细胞肺癌脑转移患者:<5个与≥5个转移瘤患者的生存期比较。Gamma knife radiosurgery for patients with brain metastases from non-small cell lung cancer: Comparison of survival between <5 and ≥5 metastases》（doi: 10.1111/1759-7714.14532.）。
背景:
目前的循证指南支持立体定向放射外科(SRS)治疗多达4个脑转移瘤(BMs)的患者。然而，关于单独使用SRS治疗多少肿瘤的争论仍在继续。
脑转移瘤(BMs)是癌症患者的一个关键问题，因为他们可以显著负面影响患者的生活质量和生存。高达40%被诊断为非小细胞肺癌(NSCLC)的患者会在疾病期间发生脑转移。脑转移瘤的治疗方案包括手术、全脑放疗(WBRT)、立体定向放射外科治疗(SRS)、化疗以及这些方式的结合。脑转移瘤患者的标准医疗还没有明确的定义，在肿瘤学家、放射肿瘤学家和神经外科医生之间的实践模式也各不相同。
SRS治疗用于脑转移瘤的治疗已有几十年的历史。一些早期研究表明，有≥5个脑转移瘤的患者接受SRS后的总体生存期(OS)比有1-4个脑转移瘤的患者更差。因此，推荐WBRT治疗≥5个脑转移瘤的患者。然而，在当前系统治疗和生存率不断提高的时代，这一假设受到了越来越多的挑战。最近的报告显示，有单独使用SRS治疗≥5个脑转移瘤的趋势。
根据NSCLC脑转移患者SRS治疗的临床资料，我们进行了这项回顾性研究，以探讨≥5个脑转移瘤患者是否比1-4个脑转移瘤患者的生存期更差。
方法:
回顾性研究以接受伽玛刀治疗脑转移瘤的非小细胞肺癌(NSCLC)患者为研究对象。对患者进行随访，获取生存信息。统计分析结果，比较<5割脑转移瘤组和≥5个脑转移瘤组的生存差异，并确定预后因素。
采用Perfexion型伽玛刀(Elekta AB)进行放射外科治疗（RS）。在清醒镇静及局部麻醉下，安装立体定向头架(Leksell Model G)。获取三维定向钆剂增强T1 -加权轴位磁共振成像(MR)，层厚为2 mm，用于靶坐标确定和剂量计划。采用GammaPlan 10.1.1 (Elekta AB)软件计划SRS治疗。所有脑转移瘤均以12-24Gy的边缘剂量处理，等剂量线为40% - 80%。剂量的选择取决于肿瘤的体积和接近关键结构，如脑干和视神经。一般来说，远离关键结构的较小肿瘤使用较高的边缘剂量(20-24 Gy)治疗;靠近重要结构的较大肿瘤接受较低的边缘剂量(12-18 Gy)。
结果:
77例患者分为两组(54例<5个脑转移瘤，23例≥5个脑转移瘤)。中位总体生存期(OS)在<5个脑转移瘤组为18.3个月，在≥5个脑转移瘤组为17.7个月。颅中位无进展生存期(IPFS)在<5个脑转移瘤组为9.0个月，在≥5个脑转移瘤组为9.9个月。两组间OS、IPFS无显著差异。多因素分析显示，腺癌、原发癌得到控制、较高的Karnofsky一般表现量表(KPS)和补救性治疗是有利于延长OS的独立预后因素。
讨论：
几十年来，SRS一直被用于治疗脑转移瘤，提供治疗性剂量的肿瘤照射，同时最大限度地减少对邻近正常组织的损伤。目前的循证指南支持对有多达4个脑转移瘤的患者进行SRS治疗而不同时进行WBRT。然而，关于单独使用SRS可以治疗多少个肿瘤的争论仍在继续。两项多机构的研究调查了这种担忧。在一项对243例接受SRS治疗的患者的回顾性研究中，在多变量模型中，与≥5个脑转移瘤患者相比，<5个脑转移瘤患者的OS没有明显改善。此外，由日本Leksell伽玛刀协会进行的一项前瞻性观察研究评估了1194例患者。结果表明，对有5 ~ 10个脑转移瘤患者无WBRT的SRS治疗并不低于治疗2 ~ 4个脑转移瘤患者的。
大多数已发表的文献包括原发性肿瘤类型不一致的高异质性患者。由于不同的原发恶性肿瘤表现出不同的放射敏感性和临床反应性，我们的研究仅聚焦于NSCLC（非小细胞肺癌）。本研究中位OS为17.7个月，中位IPFS为9.2个月，与先前报道的结果相似。<5个脑转移瘤组与≥5个脑转移瘤组的OS和IPFS差异无统计学意义。此外，单因素和多因素分析显示，肿瘤数目不是OS和IPFS的显著预测因子。我们的研究结果表明，在OS和IPFS方面，单独SRS治疗作为有4个以上脑转移瘤的NSCLC患者的初始治疗并不低于对有1-4个脑转移的NSCLC患者的SRS治疗。
既往研究表明，SRS治疗脑转移瘤患者生存的独立预后因素包括组织学、性别、年龄、KPS、神经系统症状、系统疾病控制、化疗、靶向治疗和补救性治疗。同时，我们的结果表明，组织学、原发癌状态、KPS和挽救性治疗可以独立预测患者的OS。总之，腺癌性肿瘤患者的OS明显长于其他NSCLC患者。KPS较高的患者生存率较高。先前发表的文献支持了这些结果。
我们发现脑转移的数目与颅外转移和原发癌状态相关，导致<5个脑转移瘤组和≥5个脑转移瘤组患者特征(颅外转移和原发癌状态)的差异，可能是由于未控制的原发癌促进了向脑和其他器官的转移。Knoll等也发现颅内转移瘤数目、全身性疾病状况和颅外转移负荷之间存在密切的相关性。此外，他们证明系统疾病状态而不是颅内转移的数目是一个独立的预测因素。同样，我们发现原发癌症状况是一个独立的生存预测因子。
在我们的研究中，之前的化疗和靶向治疗对SRS治疗后的生存没有显著影响。新型肺癌化疗药物的开发提高了生存率。特别是，靶向药物在穿透血脑屏障方面表现出卓越的药代动力学，这将减少颅内进展的发生率并带来较好的生存。我们的样本量可能太小，无法突出基于之前化疗和靶向治疗的生存率差异。此外，由于缺乏相关数据，我们没有将后续化疗和靶向治疗纳入预后因素分析。
现在有一种转变，如我们所研究的，即使用重复SRS治疗而不是WBRT治疗初始SRS治疗后的远处复发脑转移;复发性脑转移瘤的补救性治疗多为重复SRS治疗。由于全身化疗和靶向治疗的进步，NSCLC患者可以获得较长的生存期。然而，他们的长期生存增加了颅内进展的风险。SRS治疗是一种很好的补救性治疗的选择，因为如果出现新的病变，它可以重复进行，而WBRT只能进行一次。使用SRS治疗脑转移瘤和保留WBRT治疗SRS治疗后的软脑膜播散提供了显著的临床优势。Benjamin等也认为对于选定的有大量累积脑转移瘤的患者，多次疗程SRS治疗是可行且安全的。
这项研究有几个局限性。首先，这是一个小样本的回顾性研究。其次，由于大多数患者是电话随访，相关数据不完整，没有详细的不良事件描述。第三，由于大多数患者在外部机构接受了系统治疗，因此缺乏后续化疗和靶向治疗的数据。
结论:
对于有4个以上脑转移瘤的NSCLC患者，单纯采用SRS作为初始治疗在OS和IPFS方面不劣于治疗1 ~ 4个脑转移瘤的SRS。
总之，我们的研究表明，在OS和IPFS方面，单独SRS作为有4个以上脑转移瘤的NSCLC患者的初始治疗并不低于治疗有1到4个脑转移瘤的NSCLC患者的SRS。需要进一步的研究来探索SRS对≥5个脑转移瘤患者的毒性。
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