【共识】神经肿瘤基于CT和基于MR的轮廓勾画图谱的EPTN共识

《Radiotherapy  and Oncology》杂志2018年7月刊载[ Jul;128(1):37-43.]荷兰、法国、丹麦、比利时、瑞典、德国、奥地利、捷克、瑞士、英国的Daniëlle Bp Eekers , Lieke In 't Ven , Erik Roelofs, 等撰写的《神经肿瘤基于CT和基于MR的轮廓勾画图谱的EPTN共识。The EPTN consensus-based atlas for CT- and MR-based contouring in neuro-oncology》（doi: 10.1016/j.radonc.2017.12.013. ）。

目的:建立基于高质量计算机断层扫描(CT)和磁共振(MR)成像的神经肿瘤危及器官(OAR)数字在线图谱。

方法:取同一患者的CT和3Tesla (3T) MR(层厚1mm，静脉注射对比剂)图像进行融合。另外，在不使用静脉对比剂的情况下，从健康志愿者采集7T MR。基于经验丰富的放射肿瘤学家的讨论，我们确定了纳入神经肿瘤图谱的临床相关危及器官(OARs)，排除了之前发表的典型头颈部OARs。图谱草案由一名资深放射肿瘤学家、2名放射肿瘤学住院医师和一名资深神经放射影像学家结合相关文献描述。随后，欧洲放射肿瘤学家对提议的图谱进行了严格审查和讨论，直到达成共识。

结果:在线图谱包括两个不同窗口设置的CT扫描和MR扫描(3T)，在轴位、冠状位和矢状位显示OAR。这份文稿展示了神经肿瘤学的15个OAR三维描述的共识。其中有一个与神经认知相关的OAR，即小脑后不(见7T MR图像)。

结论:为了减少描述神经肿瘤相关OAR的观察者间和观察者内的差异，从而获得一致的剂量学数据，我们建议将该图谱用于光子治疗和粒子治疗。该图集可通过www.cancerdata.org在线获取，并将在需要时进行更新。

  为了评估新的放射治疗(RT)方式和技术(如粒子治疗和自适应高适形光子RT)的附加价值，必须能够准确预测个别患者在辐射诱发副作用方面的受益情况。正常组织并发症概率(NTCP)模型的成熟和验证在很大程度上依赖于相关危及器官(OARs)的统一划定，减少临床医生和放疗部门之间观察者之间和试验方案的可变性是一个重要目标。在此背景下，Brouwer等和Kong等分别发表了头颈部和肺肿瘤相关的OARs图谱。

在过去的十年中，已经发表了几篇与成人和儿童神经肿瘤相关的OARs的描述相关的论文。这些图谱可能在微小的细节上有所不同，但也可能出现一些重大的差异，例如，脑干上限的变化。临界OAR的差异可能会影响剂量分布，从而影响靶体积的覆盖范围。

在荷兰神经肿瘤平台和欧洲粒子治疗网络(EPTN)ESTRO工作组[ the Dutch Platform for Neuro-Oncology and the ESTRO taskforce European Particle Therapy Network (EPTN)]中，需要生成一个图谱，确定神经肿瘤的相关OAR，并可用于日常实践和研究目的。随着对放射治疗对神经功能影响的日益深入的了解，必要的是，该图谱可以在需要时容易更新。

选择OAR

为避免与现有头颈部图集重叠，本共识地图集中排除了以前发表过的典型头颈部OARs。所有目前已知的与神经肿瘤辐射毒性相关的OARs包括:脑干、耳蜗、前庭和半规管、角膜、晶状体、视网膜、泪腺、视神经、视交叉、垂体、海马和皮肤（ brain, brainstem, cochlea, vestibulum & semicircular canals, cornea, lens, retina, lacrimal gland, optic nerve, chiasm, pituitary, hippocampus and skin.）。在成对器官的情况下，每侧器官分成(左和右)，和一致的两个轮廓。

为了未来NTCP模型的发展，我们定义了脑干的三个不同部分，在认知方面，包括小脑后部，一个可能涉及的新的OAR，以及海马的前部和后部分。为了研究目的，下丘脑也被包括在内。值得注意的是，到目前为止，还没有关于脑干、海马和小脑这些独立部分的有效剂量反应曲线关系发表。

统一的命名法

为了便于未来结构的比较，拟议的命名方法与Santanam等在放射肿瘤学中标准化命名惯例的工作相一致，在每个结构名称后面的括号之间加上引号，例如:retina (Retina_R, Retina_L和Retinas)。

勾画描述

在以前的几份出版物中介绍的15个OAR是由第一作者(DE)描述的。由三位作者(DE, LV, IC)使用放射治疗规划软件(EclipseTM v11.0软件，Varian, Palo Alto, CA)的高分辨率部分描述前部小脑和后部小脑。在一次多学科会议中，资深放射肿瘤学家(DE)、神经放射学家(AP)和两名放射肿瘤学住院医师(LV, IC)讨论了OARs的描述，并就第一份图集草案达成了共识。随后，荷兰和国际神经肿瘤学专家对该草案进行了严格审查，并就该图谱的最终版本达成了共识。

CT和MR CT图像的获取采用静脉造影剂(ultrasist, 150ml 300mg碘/ ml, 2ml /秒，5min延迟，层厚1mm, 50cm野，120kv, 685 mAs)，窗宽/窗位水平设置(WW/WL)为120/40和120/1500 (SOMATOM Sensation 10，Siemens Healthcare, Erlangen,Germany)对1例成年男性低级别胶质瘤患者第一次切除后的头部进行对比。此外，对同一患者进行标准轴位、矢状位和冠状位重建的三维破坏梯度(3D-SPGR)轴位3T MR扫描(1mm层厚)，以及轴位T2-和钆剂(Gadovist 1.0 mmol/ml 0.1 ml /kg体重)增强轴位T1加权序列，进行矢状位和冠状位重建。CT和MR均取仰卧位，头部中立位；CT采集采用放疗中常规使用的固定装置。使用具有高分辨率区段的EclipseTM处理规划系统进行刚性MR-CT联合配准和圈定。为说明目的，使用32通道头部线圈获得健康志愿者的7T磁共振图像(Siemens Magnetom 7T)，层厚为0.7 mm (Nova Medical Inc.， Wilmington, CA;由于磁化制备的快速梯度回波(MP2RAGE)具有优越的软组织对比度(图2)，因此我们选择MP2RAGE来勾画OAR的轮廓。扫描参数此前已由Computeret 等发表。采用基于供应商的三维失真校正方法。

OAR的三维描述

角膜(Cornea_R, Cornea_L和角膜)

角膜位于包括玻璃体腹侧结构、虹膜、睫状体和晶状体眼球的前段(The cornea is located at the anterior segment of the eyeball consisting of the structures ventral to the vitreous humor, the iris, ciliary body, and lens)。使用2-3毫米的刷子可以很容易地在MR和CT上描绘角膜。

视网膜(Retina_R, Retina_L和Retinas)

视网膜是一层2-3毫米厚的神经感觉膜，位于眼球后部，位于角膜和晶状体之后，是构成眼球壁的三层(巩膜、葡萄膜/脉络膜和视网膜)中最里面的一层[The cornea is located at the anterior segment of the eyeball consisting of the structures ventral to the vitreous humor, the iris, ciliary body, and lens]。使用3mm刷，在MR和CT上均可勾画出覆盖眼球后5/6的膜，几乎延伸至睫状体。视网膜的前缘位于内直肌和外直肌的插入处，位于睫状体后方。视神经被排除在这个轮廓之外[Using a 3 mm brush, it can be delineated on MR as well as CT as a membrane covering the posterior 5/6 of the globe, extending nearly as far as the ciliary body. The anterior border of the retina is between the insertion of the medial rectus muscle and the lateral rectus muscle, posterior to the ciliary body. The optic nerve is excluded from thiscontour]。

泪腺(LacrimalGland L、LacrimalGland_R、LacrimalGland)

泪腺是一个杏仁状腺体（almond shaped gland）(头尾向18毫米，轴向长度15毫米，轴向宽度5毫米)，位于眶上外侧，在外直肌上，上直肌外侧[The lacrimal gland is an almond shaped gland (18 mm craniocaudally,15 mm axial length and 5 mm axial width) located in the orbit superior-lateral to the eye, superior to the lateral rectus muscle and lateral to the superior rectus muscle]。在设置软脑120/40或软组织350/ 50ww / WL的CT上均可勾画。

图1。勾画的矢状位(中线)视图。(A)矢状位CT图像(WL 140/40)， (B + C)矢状位3Tesla MRI (T1 钆剂)，(D)矢状位7Tesla MRI。浅蓝色=小脑前部，深蓝色=小脑后部，红色=中脑，品红=脑桥，粉色=延髓，橙色=脊髓，浅黄色=下丘脑，绿色=交叉，紫色=垂体，橙色=脑干表面，黄色=脑干内部。(关于这个图例中颜色的解释，读者可以参考本文的网页版本。)

图2。7 Tesla MRI显示小脑矢状位(中线)轮廓。从左至右:7Tesla MRI，矢状位，冠状位和横位。浅蓝色=小脑前部，深蓝色=小脑后部。

眼睛的晶状体(Lens_R, Lens_L和Lens)

晶状体(直径达10毫米)是一个清晰可见的双凸无血管结构（a clearly visible biconvex avascular structure），位于玻璃体和虹膜之间，在CT上很容易被描绘出来（located between the vitreous humor and the iris and can easily be delineated on CT）。需要注意的是，在没有告知患者的情况下，晶状体的位置是不固定的，在治疗过程中可能会发生变化。

视神经(OpticNerve_R, OpticNerve_L和OpticNerve_R)

视神经(2-5 mm厚)从眼球后缘划出，通过骨性视神经管(该处稍窄)至视神经交叉。靠近视神经交叉，建议使用MR扫描(T1加权)来更好地勾画视神经。对于剂量报告来说，因为使用现代光子和质子技术，剂量梯度可能非常陡峭，视神经轮廓与视交叉保持连续性是至关重要的。

视交叉(chiasm)

视交叉(横向14毫米，前后8毫米，厚2-5毫米)位于垂体上方1厘米，在T1 MRI上呈高信号，位于垂体柄前方(位于蝶鞍上方)。外侧边界是颈内动脉。视交叉位于第三脑室前下段，视神经上隐窝下方，第三脑室漏斗隐窝上方，视神经在前，视神经束辐散在后。大脑前动脉和前交通动脉位于视交叉腹侧。建议使用T1加权MR(轴位、矢状位和冠状位)来勾画视交叉。

垂体(Pituitary)

垂体在轴位CT上不容易被识别，尽管颅窝的骨边缘可以很好地显示。它呈椭圆形(头尾向长12毫米)，位于蝶鞍内。从侧面看，垂体以海绵窦为边界，静脉注射对比剂可以很好地看到海绵窦其恰位于大脑的下方，通过垂体柄与下丘脑相连。在矢状位上，垂体的边界可以得到最好的定义。或者，蝶鞍的内部部分可以作为替代解剖骨结构，最好使用骨骼1500/950或软组织350/ 50wl /WW在CT上识别。

下丘脑(Hypothalamus_R, Hypothalamus_L和Hypothalami)

下丘脑(2-4 cm³)是一个多边形结构，由第三脑室每侧的两个独立的体积组成，使用基与MR的解剖标志来描绘下丘脑本身的代理边界。上界是轴位上包含的前、后联合。下方为第三脑室基底或鞍上池内脑脊液间隙可见边缘，后方为脚间窝水平。乳头体应包括在所勾画轮廓内。内侧边界包括第三脑室或可见的脑脊液空间。由于外侧边界不清楚，轮廓以距第三脑室3mm的侧面为界。强烈建议使用T1加权MR勾画。

海马(Hippocampus_P_R, Hippocampus_P_L, Hippocampus_A_R, Hippocampus_A_L和Hippocampi)

文献描述了相当大的年龄和疾病特异性的海马大小(范围为2.8-4.0 cm³)和位置的变化。海马(HC)被描绘为侧脑室颞角内侧边界的内侧灰质，由Gondi等所描述的四叠体池向内侧毗邻。Blum等建议将海马（HC）分离为后部(体部)和前部(头部)部分，利用侧脑室作为海马前部的背缘。在矢状位，HC的头部在HC变窄处与体部分离，钩回位于背侧[The hippocampus (HC) is delineated as the gray matter medial to the medial boundary of the temporal horn of the lateral ventricle, bordered medially by the quadrigeminal cistern as described by Gondi et al.. Blum et al. suggest a separation of the HC into a posterior (corpus) and anterior (head) part using the lateral ventricle as dorsal border for the anterior hippocampus.In sagittal view, the head of the HC is separated from the body atthe narrowing of the HC, with the uncus located dorsally]。MR (T1加权)的描述是必要的。

耳蜗(Cochlea_R, Cochlea_L和Cochleas)

耳蜗是一种螺旋状结构(高达0.6 cm3)，位于颞骨岩部的骨腔中，位于半规管尾端，内耳道外侧。在CT图像上使用120/1500的WW/WL设置，可以将其体积定义为一个小腔体。在MR (T2加权)图像上内耳结构清晰可见。半规管不应包括在内。

前庭和半规管(VSCC_R, VSCC_L, VSCCs)

由于半规管是骨迷路的一部分，上方、后方、外侧管在三个平面对齐，建议使用CT图像上的骨设置勾画(WW/ WL 120/1500)。半规管位于耳蜗的颅侧。在MR (T2加权)上可见小空腔。

脑干(脑干、脑干表面、脑干内部或中脑、桥脑和延髓[(''BrainStem”, ''Brainstem_surface”, ''Brainstem_interior”or ''Midbrain”, ''Pons” and ''Medulla Oblongata])。

在MR图像上绘制脑干轮廓，脑干可分为三部分，从头到尾，中脑、桥脑和延髓。中脑的定义是从大脑脚的黑质到脑桥的上缘（The midbrain is defined from the nigral substance at the cerebral peduncle to the upper border of the pons）。桥脑在矢状位上呈椭圆形结构，易于区分(见图1C)。延髓尾缘为C2齿状突的尖端(即齿状突栓)，也是脊髓的头向边缘;头向边界为桥脑-延髓交界处。由于实际原因，脑导水管一直包括在第四脑室中。脑干内部是脑干表面轮廓裁剪2mm(内边界)。脑干表面是指不包括脑干内部的脑干[The pons is an oval shaped structure on sagittal views, which is easy to discriminate (see Fig. 1C). The caudal limit of the medulla oblongata is the tip of the dens of C2 (i.e., the odontoid peg), which is also the cranial border of the spinal cord; the cranial limit is the ponto-medullary junction [4,6,22]. For practical reason the cerebral aqueduct is included until it becomes the 4th ventricle. The brainstem interior is the brainstem surface contour cropped by 2 mm (inner border). The brainstem surface is the brainstem excluding the brainstem interior]。使用治疗计划系统中常见的内置圈定工具自动勾画出这些结构的轮廓(并随后进行检查)。

脑(('Brain” and ''Brain_Supratentorial”)

脑的轮廓包括小脑、脑脊液和小的脑血管，不包括脑干和大的小脑血管，如乙状窦、横窦和上矢状窦(图3C)。为了勾画，建议颅脑软组织CT设置为350/40 WW/ wl。另外，还可以使用内置的勾画工具自动勾画大脑轮廓(随后进行检查)，这种工具在大多数治疗计划系统中都很常见。在颅中窝，颈动脉管和海绵窦是最容易在增强T1 MRI上看到的，不应包括在内。幕上脑等于除小脑以外的大脑(见第2节)

小脑(Cerebellum_P、Cerebellum_A and Cerebellum)

在矢状位T1加权MR上可以很好地看到小脑前部和后部的分离(见图1)。小脑前部包括小脑头颅部分，包括一半的髓质（Theanterior cerebellum consists of the cranial part of the cerebellum including half of the medullary corpus）。小脑后部包括小脑的尾部和后部，头向缘包括髓质的下半部分。这部分包括绒球小结叶。原发小脑裂在7TeslaMR上表现最好(见图2)，它将小脑的前部与后部分隔开。两部分侧缘均为大血管(乙状窦、横窦和上矢状窦)和脑脊液，均不包括在内。

皮肤(Skin)

皮肤是由体部轮廓(外侧边缘)和裁剪5mm的体部轮廓(内侧边缘)定义的体积，均在CT上创建。使用治疗计划系统中常见的内置勾画工具自动勾画出该结构的轮廓(并随后进行检查)。

所有提到的OAR均在www.cancerdata.org上有易于获取的在CT和MR上勾画图谱(见图3)。

图3。CT上OAR勾画的三维视图。(A)从腹侧到背侧:黄色=角膜，橙色=视网膜，棕色=泪腺，绿色=视神经，浅绿色=视交叉，紫色=垂体，黄色(中央)=下丘脑，红色=中脑，绿色(中央)=海马前部，深绿色=海马后部，粉色=耳蜗，紫红色=桥脑，粉色=延髓，橙色=脊髓，浅蓝色=小脑前部，深蓝色=小脑后部。(B)从头部到尾部:黄色=下丘脑，红色=中脑，浅绿色=视交叉，绿色=海马前部，深绿色=海马后部，品红=脑桥，粉色=延髓，浅蓝色=小脑前部，深蓝色=小脑后部，橙色=脊髓。(C)黄色=大脑，红色=脑干，橙色=脊髓。(关于这个图例中颜色的解释，读者可以参考本文的网页版本。)

讨论

本文提出的神经肿瘤学中OAR轮廓图谱划旨在减少观察者间和观察者内勾画的多变性，从而使计划比较更加一致。这在比较不同的辐射治疗技术和模式，以及为不同的OAR建立详细的剂量反应关系和NTCP模型时尤为重要。对视觉系统的毒性是一种可怕的并发症，特别是当它导致部分或完全丧失视力或眼睛疼痛。尽管它们体积小，但对不同视觉结构的单独描述是至关重要的，以便得出剂量体积直方图和预测辐射后毒性。正如Scoccianti等所描述的那样，视交叉在解剖学上是一个十字形结构，而不是像Brouwer等人在图谱中所描述的圆形结构。此外，为了防止高剂量沉积在未勾画的体素中，视交叉应与两侧视神经连续勾画（The optic chiasm is an anatomically cross-shaped structure, as is depicted by Scoccianti et al. [6] and not round as presented in the atlas by Brouwer et al. Moreover, the chiasm should be contoured in continuity with both optic nerves in order to prevent high-dose deposits in un-delineated voxels.）。

视网膜与玻璃体是分开勾画的，因为如果在早期观察到辐射引起的视网膜病变，是可以治疗的。因此，正确的剂量计算是至关重要的，以转诊遭受这种辐射引起的副作用的患者。

由于毒性和耐受剂量不同于视网膜，因此建议对角膜进行单独的勾画。对角膜造成损害的辐射性角膜炎，会造成疼痛和视力下降。

泪腺的平均辐射剂量与干眼症的发生有关，干眼症会使眼睛疼痛，并使眼睛容易受到感染。

白内障可以在晶状体受到相当低的剂量时发生。这种副作用可以通过手术植入人工晶状体来缓解。正常的晶状体因其蛋白质含量高而清晰可见，而人工晶状体则很难在CT或MR上看到，但由于它能承受辐射剂量，因此不需要勾画。

垂体功能减退症可能需要很长时间才能确诊，因为其症状可能很模糊。根据垂体的平均受照剂量，尽早转诊到内分泌科医生可以促进早期治疗，从而防止生活质量受损。一般来说，建议对整个蝶鞍内容进行描述，以确定整个垂体包括在内，而不只是中央部分，不包括鞍上的漏斗部。

尽管目前还没有针对下丘脑的既定剂量约束，我们认为这些数据需要以一种前瞻性的方式收集，以便将激素产生水平和代谢过程的调节与提供的辐射剂量联系起来。

放疗后的听力保存与耳蜗的受照剂量有关。文献中对其描述有一致的看法，考虑到其位于乳突，最理想的方法是在CT扫描薄层上进行骨WW/ wl定位。由于放疗后偶尔会出现头晕的副作用，因此决定使用与耳蜗相同的WW/ wl设置来描绘半规管，尽管需要未来的数据来建立有效的剂量约束。

最近的文献表明，海马和认知之间存在一定的剂量反应关系，如Gondi等所描述的，使用两个海马的绝对辐射剂量(D40%)。我们坚定地建议将海马分为前后两个部分，因为我们知道在大多数患者(包括左撇子患者)的语言记忆中，左侧海马占主导地位，而非语言记忆也被称为视觉记忆，右海马占主导地位。而且海马后部与记忆的关系比海马前部更密切。

大脑通常是自动勾画的，由于实际原因，包括的小血管会留在轮廓中，因为编辑轮廓太耗时。脑组织存在剂量约束，尤其是与头颈部癌症患者颞叶放射性坏死相关的高剂量。

在神经认知方面，一些关于儿童患者的出版物显示，小脑幕上的低剂量辐射与认知能力下降存在相关性。需要进一步的数据来将这些知识转移到成年患者身上。全脑放疗和预防性头颅照射的数据提示低剂量对认知有负面影响。然而，对于成人脑组织与认知的NTCP模型仍有很大的需求。

脑部放疗后，脑干坏死症状是一种可怕的，但罕见的并发症，。我们决定把脑干分为三个解剖不同的部分，因为一些人假设脑干内的特定体积比其他体积对辐射更敏感。在粒子束治疗中，由于观察到脑干表面有较高的耐受性，脑干的前表面和中心被分开描绘。这需要进一步研究光子放射治疗和粒子放射治疗。

小脑的勾画也作为一种可能的研究新的OAR，因为有数据表明小脑后部与认知之间存在关系。Cantelmi等指出，对小脑重要认知功能的认识可能会改善认知结果和生活质量。这当然需要进一步研究可能的剂量反应关系和耐受剂量，这只有在描述达成一致时才有可能，如Schmahmann等提出的。

由于脱发和红斑是令人不安的副作用，因此在放射治疗计划中，皮肤被添加为OAR。使用皮肤结构可以降低治疗计划中的剂量，这在质子治疗中尤其重要，因为其相对较高的入口剂量。

图谱的一个局限性是，在放射治疗计划系统中，三维测角的可能性通常是有限的，大多数患者不能完美地对齐在中线上。这就是为什么该图谱是基于一个排列不完美的患者的随机CT/ MR数据集，类似于常规的临床实践(A limitation of the atlas is the fact that the three dimensional angulation possibilities in a radiation treatment planning systems are often limited and patients are mostly not aligned perfectly in the midline. This is why the atlas was based on a random CT/MR-dataset of an imperfectly aligned patient, resembling routine clinical practice.）。

该图谱包括横向、冠状位和矢状位视图，以协助勾画过程。该图集的第二个潜在限制是我们必须限制所提议的OAR的数目，否则该图集将不可行，因此不能用于常规临床实践。

未来的研究应阐明附加OAR的作用和NTCP值:咽鼓管、Willis环、视束、额颞叶、眼前房、黄斑、乳头体、椎管和脑脊液腔（Eustachian tube, circle of Willis, optic tract, frontal & temporal lobe,anterior eye chambers, macula, mammillary bodies, spinal canal and cerebrospinal space.）。第三，本图集没有总结现有的关于轮廓危及器官的剂量限制的文献;这一巨大的努力将是EPTN的一个单独项目。最后，尽管该图谱是在3T MR扫描上绘制的，但它可以很容易地转移到1.5T MR图像上。在光子和粒子治疗中，中枢神经系统结构的均匀轮廓对于:(1)推广正常组织剂量约束，(2)建立或更新考虑新放疗技术的NTCP模型，(3)比较原发性脑肿瘤患者放疗的多中心临床研究具有重要意义。

除了统一轮廓勾画外，还需要就OAR剂量约束达成共识，以实施和改进NTCP模型。目前正在编写一项关于特定OAR的剂量约束的单独条款，该条款也得到了欧洲化学品管理局的同意。

结论

为了减少神经肿瘤学中OAR描述的可变性，并生成一致的剂量学数据，我们提出了一个神经肿瘤学图谱，包括一些新的OAR，以便为发展国际公认的限制和容量提供解剖学基础。这将使社区能够扩大现有和新的NTCP模型，从而更准确地预测，甚至可能预防长期辐射毒性。该图集可在www.cancerdata.org上在线获得，并将在需要时进行更新。