《Neurosurgical Focus》杂志2022 年11月在线发表[53(5):E8.]美国的Yuping Derek Li , Andrew T Coxon , Jiayi Huang , 等撰写的《新辅助立体定向放射外科治疗脑转移瘤:新的方式。Neoadjuvant stereotactic radiosurgery for brain metastases: a new paradigm。》（doi: 10.3171/2022.8.FOCUS22367.）。
目的:
对于手术可达的孤立性转移瘤或寡转移性疾病的患者，治疗通常包括切除术，然后进行术后立体定向放射外科(SRS)。该策略有几个潜在的缺点，包括SRS的不规则靶区勾画和手术中远离切除瘤腔的潜在肿瘤“播种”。新辅助(术前)放射外科治疗的方法避免了这些限制，提高了患者的便利性。本研究评估了新辅助SRS治疗作为脑转移瘤患者新治疗模式的疗效。
脑转移瘤是癌症最常见的神经系统并发症之一，约20%的癌症患者发生脑转移瘤。此外，随着监测成像和检出率的提高以及全身系统治疗的改进，脑转移瘤的发生率持续上升。脑转移瘤的治疗包括放射治疗、切除术，在某些癌症中，还包括免疫治疗和靶向小分子抑制剂。对于单发脑转移瘤或寡转移性病变(≦5个病变)的患者，切除术是一种有效的治疗方法，可增加生存率和维持功能独立性的时间，但据报道，单发手术后局部复发率高达50%。因此，术后放射治疗得到推荐，并已在多个研究中得到证实，包括随机的前瞻性试验，以降低局部复发的风险。传统上，建议在切除脑转移灶后进行术后全脑放疗(WBRT)以控制疾病，但由于存在长期神经毒性和认知功能障碍的风险，在孤立性转移灶或寡转移性疾病切除后，已转向立体定向放射外科(SRS)。多项研究表明，与术后WBRT相比，SRS能有效地控制肿瘤，并能维持较高的生活质量。SRS治疗的肿瘤切除瘤腔定位可能具有挑战性，因为肿瘤切除边缘不规则和其他术后影像学改变、手术的内科和神经并发症以及等待伤口充分愈合可能导致延迟放疗。此外，在手术中，肿瘤细胞播撒到远离肿瘤瘤腔本身的颅内或脊柱部位有风险，导致进一步转移或软脑膜疾病，并可能降低术后放疗的疗效。此外，最近的数据表明，如果SRS治疗在术后延迟超过4周，切除术部位的局部复发会更高，这表明完成手术和放射外科的效率在临床上是重要的。为了减轻术后SRS的这些局限性，放射外科的新辅助(术前)方法已经引起了人们的兴趣，但尚未被广泛采用或在更大的系列报道中报道。初步研究表明，新辅助SRS治疗是一种安全有效的治疗策略，具有相当的局部疾病控制率。在这里，我们报告了24例脑转移瘤患者在单中心应用新辅助SRS治疗联合切除术的经验，我们分析和总结了迄今为止文献中报道的有关该策略的病例。
方法:
在单中心进行回顾性综述，以确定接受新辅助SRS治疗(特别是伽玛刀放射外科治疗)后切除脑转移瘤的患者。Kaplan-Meier生存率和log-rank分析用于评估进展和死亡的风险。评估了局部复发和软脑膜播散。此外，对转移性疾病的术后和新辅助SRS治疗的当代文献进行了分析。
结果:
24例接受新辅助SRS治疗后切除脑转移瘤的患者在单中心队列中被确定。SRS发生时的患者特征如表1所示。中位年龄64岁(范围32-84岁)，，15例(62.5%)为女性。中位随访时间16.5个月(范围1个月-69个月)。术前SRS和切除术之间的中位时间为2天(范围0 - 9天)。病灶最大直径中位数为3.0 cm(范围1.60 ~ 3.60 cm)，中位照射剂量是按50%等剂量线处方17Gy(范围14 - 21Gy)。围手术期无伤口感染或其他手术并发症，围手术期无死亡率。中位总体生存率为2.2年，6个月生存率为75.0%，12个月生存率为70.0%(图2A)。6个月局部控制率为100%，12个月局部控制率为87.6%，24个月局部控制率为73.5%(图2B)。总远处失败率为54.2%，总无进展生存期的中位数为11个月。
在13例发生远端颅内疾病的患者中，11例对新病变进行了额外的GKRS治疗，2例进行了挽救性WBRT治疗。对4例局部治疗失效的患者，挽救性治疗包括重复切除术、激光间质热治疗或重复SRS治疗。文献中发现130例患者(包括当前队列)在切除术前接受过新辅助SRS治疗。新辅助SRS治疗后1年局部控制率为49%- 91%，软脑膜播散率为0%- 16%。相比之下，SRS治疗后1年的局部控制率为27% - 91%，其中7% - 28%发展为软脑膜疾病。
讨论：
脑转移瘤及其相关障碍是癌症患者经历的最使人衰弱的后遗症之一。此前，在Patchell等人证实在切除孤立性肉瘤后无辅助WBRT的情况下，局部复发率高达50%后，WBRT是治疗的基本组成部分然而，WBRT与多种潜在毒性相关，包括脱发、疲劳和神经认知能力下降。Chang等人进行了一项随机对照试验，证明与单独SRS相比，WBRT加SRS治疗的患者学习和记忆功能下降了4个月。因此，研究人员对WBRT的必要性提出了质疑，特别是在聚焦治疗如SRS越来越容易获得的情况下。Brown等人证实，术后WBRT和SRS在整体生存率上没有差异，但WBRT的认知功能下降更为频繁。最近的一项回顾性研究也证实，辅助SRS可提供长达5年的持久局部控制。虽然辅助SRS已成为治疗的主要手段，但仍有一些局限性。由于切除瘤腔的不规则轮廓和术后影像学的改变，对术后SRS的辐射靶区的勾画通常是一项挑战。术后SRS的局部复发率并不低，直径大于3cm的病灶1年复发率高达44%。此外，Nguyen等人报道，与未切除病灶相比，对切除瘤腔行SRS治疗的患者软脑膜播散的风险更高。一种解释是，肿瘤细胞可能在手术中溢出，导致活细胞可以在放疗体积外存活。通过术前放射外科治疗肿瘤，任何溢出的肿瘤细胞都将受到辐射，因此不太可能具有复制能力。术前SRS在勾画完整肿瘤时，也不需要太复杂的靶区勾画。新辅助SRS可耐受较高的肿瘤边缘剂量，因为SRS治疗后病灶切除可减轻部分水肿或其他SRS可能的延迟后果。术后SRS的协调可能被混淆患者术后康复和恢复的竞争需求。术后SRS启动延迟降低其疗效;在一项研究中，从手术到SRS治疗的时间大于38天导致局部控制率显著下降。通过在手术前1 - 2天内进行SRS治疗，患者可以在较短的时间内从诊断到完成治疗。在某些情况下，SRS治疗和开颅手术切除可以在同一天进行，这加快了肿瘤的治疗，对患者特别方便。目前的研究表明，新辅助SRS治疗是一种安全有效的脑转移瘤治疗策略。
在我们的单中心队列中，新辅助SRS治疗提供了有效的局部控制，6个月时的控制率为100%，12个月时的为87.6%。在本研究组中未发现如脑膜转移病例。这些数据与先前 Asher等, Patel等., 和Udovicich等的研究一致，总结在表2中。从我们回顾的文献,比较术前SRS和术后SRS之间的局部控制率(表2)，1年局部控制从列出的研究中提取,然后根据每个研究纳入的患者数量加权平均计算。在切除前接受新辅助SRS的患者中，局部控制率平均为82.8%，而在术后接受SRS的患者中的为78.8%(图5A)。
Brown等人证实，与术后SRS相比，WBRT可降低软脑膜疾病的发生率。比较WBRT和术前新辅助SRS治疗, Patel等人报道了类似的软脑膜疾病发生率，尽管还需要进一步的证实和神经认知研究。从本研究分析的文献病例来看，新辅助SRS治疗研究中软脑膜疾病的加权平均发生率为4.1%，而术后SRS研究中软脑膜疾病的加权平均发生率为13.2%(图5B)。这可能是由于前面提到的预照射效应，它在手术时阻止了复制能力肿瘤细胞的扩散。虽然数据表明，术前SRS治疗提供了类似的局部疾病控制率降低的软脑膜疾病，但该方法也有一些局限性。新辅助SRS治疗的一个潜在缺点是在病理诊断之前就进行了放疗。灌注和波谱学等现代MRI技术的发展缓解了这种情况，导致近期有系统性癌症病史的患者误诊的风险大约小于3%，典型的患者从恶性肿瘤的原发部位或其他转移部位得到组织诊断。在他们的队列中，Asher等报道了1例推测的转移性神经内分泌癌在SRS和切除后被发现为胶质母细胞瘤。第二个缺点与伤口愈合有关。经常切除术后，在开始辅助放射外科治疗之前，患者会有一段宽限期，以便伤口成熟。在新辅助SRS的背景下，这个宽限期被放弃了。然而，在我们的24例患者队列中，没有发现伤口并发症。最后，虽然术前SRS有可能为患者提供方便和快速的治疗，但可行性和医护协调为术前SRS的广泛应用提供了挑战。
关于辐射剂量，最近Qiao-Guan等的一项I期研究表明，较大的脑转移瘤(直径>2 - 3 cm)，可用22 Gy治疗，有合理的急性毒性和辐射交叉风险。也提出了一种分割SRS治疗方法，其目标是在提供较高的生物效应剂量后改进局部控制。该策略主要是在术后SRS的背景下进行研究，但Palmer等最近证明，部分术前SRS治疗可提高局部疾病复发率、辐射坏死率。Faruqi等人报道，与切除瘤腔相比，对完整病变进行分割SRS治疗的患者发生放射副反应的风险较高。值得注意的是，在完整病变队列中，中位计划靶体积明显较小。同时，在他们的研究中，接受SRS治疗完整病变的患者并不打算接受切除术。因此，症状性放射副反应的较高比率可能部分是由于未切除肿瘤的肿块占位效应。除了术前SRS治疗的其他限制外，分割SRS照射需要作更多的随访和患者依从性。此外，考虑到分割SRS治疗的时间过程，有较大或症状性脑转移瘤的患者不太可能能够容忍手术的延迟。考虑到24例术前SRS患者的回顾性性质和非随机选择，这些数据受到选择偏倚的限制。大多数接受术前SRS的患者都是在门诊进行的，因为这种方法需要多个医学专业之间的仔细协调。在单中心队列中，2011年至2016年有7例患者接受治疗，而2017年至2021年有17例患者接受治疗，这表明随着时间的推移，建立新SRS的过程变得更加精简和可用。比较术前SRS和术后SRS的前瞻性随机试验目前正在进行中，包括梅奥诊所的研究(ClinicalTrials.gov idtifier NCT03750227)。
综上所述，虽然这些前瞻性试验的数据仍然需要，但新辅助SRS治疗途径的开发可能为脑转移患者提供一种新的、有潜力改进的治疗范式
结论:
新辅助SRS治疗脑转移瘤是一种新的治疗方法，可以弥补术后SRS治疗的不足。虽然还需要进一步的前瞻性研究，但目前对130例患者的研究，包括对106例之前发表的病例的总结，支持术前SRS的安全性和潜在疗效，与术后SRS相比有可能改善预后。
对于因单发脑转移瘤或寡转移性疾病而行切除术的患者，目前的治疗范式通常包括术后SRS。该策略在术后SRS的剂量计划和治疗方面有一些局限性。新辅助SRS是一种新颖的方法，可以规避这些挑战。在寡转移性疾病患者中，新辅助SRS治疗提供了有效的和潜在改进的局部疾病控制，减少了术后软脑膜扩散，并为患者提供了包括加快完成联合SRS和切除术的转诊获益。虽然还需要大量的研究来进一步描述新型放射外科治疗方案的风险和益处，但目前的研究证实了先前在多个单中心研究中所证实的良好结果，特别是软脑膜疾病的低发生率。结合最近的研究，研究了SRS对脑转移瘤的剂量增加和分割照射，这项研究有助于为使用更积极的SRS照射剂量与术前放射外科相结合的前瞻性试验奠定基础。
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