《World Neurosurgery》杂志 2022 年12月15日在线发表日本okohama Rosai Hospital等单位的Shigeo Matsunaga , Takashi Shuto , Toru Serizawa ,等13位学者联合撰写的《伽玛刀放射外科治疗子宫宫颈癌和子宫内膜癌脑转移瘤:存活和局部控制的组织病理学分析。日本多中心合作和回顾性队列研究。Gamma knife radiosurgery for metastatic brain tumors from uterine cervical and endometrial carcinomas: histopathological analysis of survival and local control. A Japanese multi-institutional cooperative and retrospective cohort study》（doi: 10.1016/j.wneu.2022.12.061.）。
目的:
回顾性比较分析伽玛刀放射外科(GKRS)治疗子宫宫颈癌(CC)和子宫内膜癌(EC)脑转移的疗效和影响生存和局部肿瘤控制的预后因素。同时进行组织病理学分析。
子宫恶性肿瘤大致分为子宫宫颈癌(CC)和子宫内膜癌(EC)。这些疾病是非常常见的妇科恶性肿瘤，但在组织病理学、临床病程和治疗方面有很大差异。然而，这两种类型的癌症转移到中枢神经系统的频率都很低:CC为0.3-0.9%，EC为0.4-1.2%。这两种类型的肿瘤通常局限于腹腔或盆腔，远处转移仅发生在当原发癌已经进展到非常晚期时的生命晚期。然而，近年来对CC和EC的化疗进展，即使发生远处转移，生存时间也逐渐延长，并结合影像学诊断技术的提高，脑转移患者数量稳步增加
CC和EC脑转移的治疗是多学科性的，包括开颅术、全脑放疗(WBRT)和立体定向放射外科治疗的结合，但哪种治疗能提供最理想的结果取决于各种临床因素，如肿瘤和脑转移瘤的大小。立体定向放射外科，包括伽玛刀放射外科(GKRS)，具有微创和减轻患者负荷的优点，越来越多地被用于治疗转移性脑瘤。然而，立体定向放射外科治疗CC和EC脑转移的疗效研究病例数较少，因此没有调查纳入足够数量的病例。此外，尚未进行组织病理学检查或分析。这项回顾性多中心研究是与日本的几家GKRS机构合作进行的，目的是检查GKRS治疗CC和EC脑转移的疗效。该研究比较了GKRS治疗CC和EC脑转移后的生存、神经性死亡、神经系统恶化、远端脑功能失效、局部肿瘤控制、放射性损伤和相关预后因素。此外，还研究了CC和EC的组织病理学对治疗效果的影响。
方法:
回顾性分析61例260个CC转移瘤和73例302个EC转移瘤接受GKRS治疗的临床资料。
这项研究由日本Leksell伽玛刀协会(JLGK)领导，是一项回顾性观察性研究，对1991年11月至2017年12月间接受GKRS治疗的CC和EC脑转移患者的结果进行研究，在日本使用GKRS设备的医疗机构招募患者(JLGK1801研究)。该研究已获得研究的主要带头医院横滨Rosai Hospital伦理审查委员会(IRB# 30-36)的批准。所有同意参与当前研究的GKRS设施也获得了当地IRB的批准，可以参与这项研究。共有10家机构参与了这项研究，并被要求在GKRS治疗前、治疗中和治疗后以问卷形式提供临床和影像学信息。
使用Leksell®型号B、C、4C或PerfexionTM 型(瑞典斯德哥尔摩，Elekta Instrument AB，)进行立体定向放射外科。使用Leksell Gamma Plan系统(Elekta Instrument AB)进行剂量计划，该系统基于钆剂增强T1加权磁共振(MR)图像，层厚为1毫米或2毫米，无间隙。治疗仅采用单次照射，不包括分次照射。处方剂量基本上是根据靶区剂量选择的，但最终决定由每个机构的治疗医生判断。
所有患者在GKRS治疗后每2-4个月至少接受一次常规临床和神经放射影像学随访检查。根据神经肿瘤脑转移反应评估(RANO-BM)工作组提出的疗效标准评估局部肿瘤控制，并根据GKRS治疗后照射肿瘤在MR图像上的最大尺寸变化来评估放射疗效。根据RANOBM将GKRS的效果分为四类:完全缓解(肿瘤完全消失)，部分缓解(肿瘤最大尺寸缩小30%)，疾病稳定(肿瘤最大尺寸缩小30%或增加20%)，疾病进展(肿瘤最大尺寸增加20%)。完全缓解、部分缓解、病情稳定视为抑制肿瘤生长，判断为局部肿瘤控制。由治疗医师或神经放射影像学家确定肿瘤复发与放射性损伤之间的关系。使用由美国国家癌症研究所癌症治疗评估项目(http://ctep.cancer.gov)开发的不良事件通用术语标准(CTCAE) 5.0版评估放射性损伤，以评估与对症治疗相关的毒性，CTCAE 3级或更高级别被定义为与辐射相关不良事件的终点。
总体生存期定义为GKRS治疗后至任何原因死亡之日或最后一次临床随访之日。其他研究终点被定义为GKRS治疗后神经性死亡的时间、神经系统恶化的发生、远处颅内新病变的出现、照射病变的局部复发以及照射所致的放射性损伤。神经性死亡定义为患者因肿瘤复发或脑转移(如脑膜癌病伴软脑膜扩散)不受控制的进展而死亡。与GKRS治疗的KPS评分相比，脑转移恶化导致的Karnofsky一般状态(KPS)评分下降20%或以上被定义为神经功能恶化。远处脑失效定义为GKRS治疗后在神经影像学上在照射野的脑实质外出现新的脑转移。失效被认为是每个端点发生的事件，所有其他事件都得到审查（Failure was considered an event occurrence for each endpoint, and all other events were censored）。GKRS治疗后的预期寿命预测采用分级预后评估和修正递归分区分析来评估结果。对总体生存期、神经性死亡、神经系统恶化和远处脑功能失效进行患者特异性分析，并对局部肿瘤控制和与治疗相关并发症进行病灶特异性分析。
结果:
GKRS治疗后CC组和EC组的生存时间无明显差异。原发癌未控制是显著的不利因素。CC组有明显较高的神经系统死亡和GKRS治疗后神经系统恶化。GKRS治疗后颅内出现新病变，CC组与EC组间无明显差异。GKRS治疗后6、12、24个月时，CC组局部肿瘤控制率分别为90.0%、86.6%、78.0%，EC组为92.2%、87.9%、86.4%。原发癌、体积大于7 cm3和处方剂量小于20 Gy与控制失败显著相关。CC组中鳞状细胞癌(SCC)的局部肿瘤控制率明显较低，EC组的组织病理学亚型之间无明显差异。
讨论：
JLGK1801研究检查了GKRS对卵巢和子宫癌脑转移的临床病程和放射治疗的影响。GKRS治疗的临床和放射影像学结果与卵巢癌的组织病理学之间的关系先前已有报道。源于子宫的癌症主要是CC和EC，以前混淆过，但其发病机制完全不同，应分开讨论。组织病理学显示约70%的CC为SCC。另一方面，EC很少有SCC。EA（endometrioid adenocarcinoma，子宫内膜腺癌）是最常见的组织病理学类型，约占EC患者的80%。CC和EC在组织病理学上的这种差异强烈影响化疗和放疗的疗效。CC对化疗和放疗高度敏感，并与手术治疗一起，提供多学科治疗手段。另一方面，EC被认为对化疗和放疗不太敏感，治疗的主要方法是手术切除。
原发癌的放射敏感性与脑转移癌的放射敏感性并不少见，因此在组织病理学类型上比较GKRS对CC和EC的临床和放射影像学病程的影响和影响是重要的。在比较CC和EC脑转移患者的背景时，CC的特点是患者年龄明显较轻，KPS较高。目前的分析结果表明，CC对局部肿瘤的控制比EC的差，导致GKRS治疗后神经系统恶化，因此神经系统性死亡较多。虽然CC的生存时间较短，但CC和EC在GKRS治疗后的生存时间无显著差异。在本研究中，与其他癌症相比，CC组的GKRS后总生存期为5.8个月，EC组的为10.8个月，无论是CC组还是EC组的均非常短，组织病理学类型之间的生存率均无显著差异。由于CC和EC的脑转移频率较低，大多数患者不进行常规颅内检查，这表明只有在癌症在全身达到晚期时才能检测到有任何的脑转移。原发肿瘤的控制是影响GKRS治疗后生存的最显著因素，支持这一假设。神经性死亡在CC中更为常见。神经性累积死亡率明显高于其他癌症。CC组与EC组之间GKRS治疗后远处脑功能失效的发生率无显著性差异，但CC组中GKRS治疗后神经性恶化的发生率明显增高，这可能导致KPS降低，难以继续对原发肿瘤进行化疗、放疗等治疗，从而导致CC中神经性死亡率明显增高。在神经影像学检测到脑转移之前，CC患者的脑远处转移已经很难控制。因此，即使在无神经系统症状的情况下，也应在CC病程中相对早期进行颅内神经影像学检查，以筛查可能的脑转移。这样的预防措施可以减少CC神经性恶化的发生率，并最终防止一些神经性死亡。
我们的研究在局部肿瘤控制方面显示了可接受的结果。特别是，与其他癌症相比，EC组的肿瘤控制率在很长一段时间内都相对较高。EA在EC中频率最高，长期局部控制率往往低于其他组织病理学类型，但无显著差异。因此，我们的结果并不支持原发性EC对放疗不太敏感这一观点。另一方面，在CC组中SCC的局部肿瘤控制率明显低于其他组织病理学类型。一般来说，鳞状细胞癌比腺癌和其他癌的放射敏感性更高，在原发癌表现出良好的放射敏感性。然而，本研究发现脑转移瘤与原发肿瘤的放射敏感性不同，我们认为这是GKRS治疗对CC脑转移瘤局部控制率较低的最重要因素。考虑到肿瘤体积和处方剂量是本研究中影响局部肿瘤控制的重要因素，有必要通过设计更高处方剂量或更高总剂量的分次照射等照射方法来提高GKRS对CC脑转移瘤的控制效果。特别是对于CC患者的SCC，考虑到组织病理学差异对GKRS治疗效果的影响，有必要设计针对SCC患者的照射方法。如果这能改善SCC的局部肿瘤控制，则有可能在CC患者GKRS治疗后长期保留神经功能。CC组6例放射性损伤发生率较低，EC组7例放射性损伤发生率较低，两种癌症间无明显差异，且放射损伤程度较低，提示GKRS治疗后对不良反应维持了足够的长期抑制。因此，即使GKRS治疗中规定的剂量高于本研究的中位剂量20 Gy，也有可能安全地照射患者。特别是对于伴有SCC的CC患者，即使剂量增加到本研究的最大处方剂量约24 Gy，也可以安全地预期局部肿瘤得到高度控制。然而，还需要进一步的研究来确定安全处方剂量的阈值。
这项研究有几个局限性。首先，这项回顾性研究存在患者选择偏倚，因为只纳入了接受GKRS治疗的患者，而从一开始就未接受GKRS的患者被排除在外。这可能降低了分析结果的可靠性和稳健性。为了在未来尽可能减少偏倚，有必要纳入本研究未纳入的可能影响临床病程和治疗效果的混杂因素。第二个限制是全身化疗的问题，最近在转移性脑肿瘤的治疗中变得很重要。目前，对CC和EC的全身化疗主要由细胞毒性抗癌药物组成。本研究中大多数患者也接受了细胞毒性抗癌药物治疗。许多癌症现在越来越多地使用分子靶向疗法和/或免疫检查点抑制剂治疗，其中许多药物已经证明了对脑转移瘤的肿瘤控制效果。然而，对于CC和EC来说，引入分子靶向治疗一直很困难，因为生物标志物和分子靶向治疗之间没有一对一的对应关系。对CC和EC生物学特性的进一步分析有望引入更有效对抗脑转移的药物。即使存在这些限制，这项多中心回顾性研究的病例数量比先前报道的要多，并显示了CC和EC脑转移的新颖的和相关的信息。本研究中很少有患者接受分子靶向治疗和免疫检查点抑制剂，因此我们能够排除这些药物对脑转移的影响，并评估单纯使用GKRS治疗的效果。本研究的弱点和局限性需要进一步积累病例，并分析本研究中验证的病例，以便在未来与新的分子靶向疗法和免疫检查点抑制剂治疗的患者进行比较。
结论:
本研究建立了GKRS治疗CC和EC脑转移的疗效与组织病理学的关系。虽然，CC组和EC组在GKRS后的生存时间方面没有差异，但CC组在GKRS后的神经性死亡和神经系统衰退方面明显更高。在所有CC组中，SCC组的局部肿瘤控制率明显低于EC组的，从而导致CC组的局部肿瘤控制率低于EC组的。
本JLGK1801研究初步分析了GKRS治疗原发性子宫癌、CC和EC脑转移的疗效与组织病理学的关系。CC组和EC组在GKRS治疗后的生存率无显著差异，但CC族在GKRS后神经系统恶化和神经性死亡明显更高。在局部肿瘤控制方面，CC组明显低于EC组。这是由于SCC的复发率较高，占CC组的组织病理学的一半以上。GKRS治疗的耐受性良好，其长期疗效和安全性对EC组是可接受的。然而，还需要进一步的研究来改善CC组的局部肿瘤控制，特别是SCC患者。
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