《Frontiers in Human Neuroscience》杂志 2022年12月 15日在线发表美国 Stanford University和University of Colorado School of Medicine的Timothy H Ung , Katherine Belanger, Ayesha Hashmi ,等撰写的《立体定向放疗后动静脉畸形的微环境变化Microenvironment changes in arteriovenous malformations after stereotactic radiation》（doi: 10.3389/fnhum.2022.982190. ）。
脑动静脉畸形是具有异常血管动力学的异常血管缠结（ dysplastic vascular tangles with aberrant vascular dynamics），可导致显著的致死致残率。在治疗这些病变时遇到了无数的挑战，这些挑战很大程度上取决于畸形血管巢的大小、位置和既往的出血。目前，立体定向放射外科是一种公认的治疗小到中型病变的形式，尤其适用于治疗难以手术接近的脑重要功能区的病变。尽管整体上畸形血管巢闭塞率很高，但对立体定向放射外科治疗后观察到的炎症和闭塞通路的驱动机制了解相对有限。本文综述了动静脉畸形与立体定向放射外科相关的概况，以及目前对导致畸形血管巢闭塞的机制的理解。
脑动静脉畸形是指动脉和静脉之间低阻力通道的畸形缠结。这是一种血管病变，其特征是一层异常血管，直接将高流量的血液从供血动脉分流到引流静脉。它们在生长、血管重塑和退行（ growth, vascular remodeling, and regression）方面经历动态变化，这使得这些血管病变难以表征，并可能导致颅内出血。动静脉畸形破裂可导致严重的发生率，患者有未来出血的危险。未破裂的动静脉畸形是有争议的，因为治疗的致死致残率可能超过动静脉畸形的自然史。非侵袭性颅脑部成像的使用增加了偶然发现病变的患病率，研究旨在更全面地调查动静脉畸形的自然史。患者表现因患者而异，取决于大小、位置和静脉引流。
治疗破裂和未破裂的动静脉畸形需要一个多学科团队，治疗策略包括观察、显微手术切除、血管内栓塞和立体定向放射外科。治疗的目标是完全闭塞动静脉畸形并保留神经功能。SRS在动静脉畸形的治疗中变得越来越重要，对于位于脑深部的动静脉畸形可以提供良好的治疗效果。了解驱动畸形血管巢闭塞和微血管改变的机制是至关重要的，进一步了解将继续推进治疗策略。在这篇综述中，我们旨在提供一个AVMs的简要概述，重点是SRS治疗，并全面回顾目前所了解的机制，这些机制驱动放射治疗后观察到的微血管变化。为了充分了解放射外科治疗后驱动微环境和生物学变化的机制，我们将首先回顾目前应用放射外科治疗动静脉畸形的证据，然后回顾放射外科治疗后动静脉畸形生物学和动静脉畸形微环境和生物学变化。
流行病学
脑动静脉畸形是指动脉和静脉之间低阻力通道的发育异常的缠结（dysplastic tangles of low-resistance channels ）。这是一种血管性病变，其特征是一层异常血管，直接将高流量的血液从供血动脉分流到引流静脉。它们在生长、血管重塑和退行方面经历动态变化，这使得这些血管病变难以表征，并可能导致颅内出血。动静脉畸形破裂可导致严重的并发症发生率，患者有未来出血的危险。未破裂的动静脉畸形是有争议的，因为治疗的致死致残率可能超过动静脉畸形的自然史。非侵袭性颅脑成像的使用增加了偶然发现病变的患病率，研究旨在更全面地调查动静脉畸形的自然史。患者表现因患者而异，取决于大小、位置和静脉引流。治疗破裂和未破裂的动静脉畸形需要一个多学科团队，治疗策略包括观察、显微手术切除、血管内栓塞和立体定向放射外科。治疗的目标是完全闭塞动静脉畸形并保留神经功能。SRS治疗在动静脉畸形的治疗中变得越来越重要，对于位于脑深部的动静脉畸形可以提供良好的治疗效果。了解驱动畸形血管巢闭塞和微血管改变的机制是至关重要的，进一步了解将继续推进治疗策略。在这篇综述中，我们旨在提供一个AVMs的简要概述，重点是SRS治疗，并全面回顾目前所了解的机制，这些机制驱动放射治疗后观察到的微血管变化。为了充分了解放射外科治疗后驱动微环境和生物学变化的机制，我们将首先回顾目前应用放射外科治疗动静脉畸形的证据，然后回顾放射外科治疗后动静脉畸形生物学和动静脉畸形微环境和生物学变化。
放射外科治疗AVM
AVMs的初始放射外科治疗以成功闭塞病变为标志，并表现出总体的安全性(Steiner 等.，1972；Colombo等，1987;Betti等，1989)。SRS技术突飞猛进，微创SRS已成为AVMs的标准治疗方案。对于手术风险高的深部或明显部位的病变尤其有用。基于LINAC 的放射外科闭塞动静脉畸形是安全有效的，大约60 - 80%的患者完全闭塞动静脉畸形，根据各种因素，大约闭塞时间为3 - 5年(Paul 等， 2014;Pollock等，2016;Ding等，2017a;Starke等，2017)。AVM成功最显著的预测因素包括AVM大小、体积、辐射剂量、引流静脉数量和患者年龄(Ding等， 2016)。立体定向放射外科已被发现对直径<30毫米的中小型动静脉畸形特别有效，对大脑功能区的小病变特别有效(Ding等， 2017b;Chan等，2019年;Karlsson等，2019;Pecius - Florianu等，2020)。对于体积>10 cm3的较大的动静脉动静脉，可采用分期分割方法(Franzin等， 2016)。对于更大和更复杂的病变，额外的治疗方案是结合立体定向放射外科、血管内栓塞和开颅切除术。鉴于AVM的多样性，已经开发了评分系统，旨在预测SRS治疗后的结果。两个重要的评分系统包括改进的放射外科AVM评分(RBAS)和弗吉尼亚放射外科AVM量表(VRAS)。RBAS包括病灶体积、位置和患者年龄，用于计算没有新的神经功能障碍的AVM清除(Pollock和Flickinger, 2002;Raffa 等， 2009)。另外，VRAS评分由畸形血管巢容积、位置和既往出血组成，结果定义为无辐射后出血或永久性辐射诱发并发症(RIC)的病灶消失(Starke等.， 2013)(表1)。
表1改良放射外科AVM评分和弗吉尼亚放射外科AVM评分都是公认的用于放射外科治疗AVM的评分系统。
SRS治疗后可发生迟发性RIC，包括神经退行性变，表现为神经周水肿。根据部位不同，患者可能无症状，也可能出现神经系统后遗症，包括头痛、癫痫发作和局灶性无力(Pollock等，2017;Hasegawa等，2018;Ilyas等，2018)。在最近的一项荟萃分析中，影像学、症状性和永久性RIC的总体发生率分别为35.5、9.2和3.8%。儿科患者放射影像学RIC降低32.8%，症状性RIC降低7.0%，永久性RIC降低3.2% (Ilyas等，2018)。因此，放射外科边缘剂量和清除率观察到一个函数的（sigmoid）剂量-反应关系，在闭塞和放射的副反应之间保持平衡(Flickinger等.， 1996,2002)。SRS的其他畸形血管巢治疗效果包括囊肿形成，约1.3%的患者在治疗后平均6.5 - 7.3年出现囊肿(Shuto 等， 2012, 2015)。影响囊肿形成的危险因素包括较高的剂量、较大的病变和大叶位置。囊肿的发生是继发于放疗后脆弱的毛细血管扩张的畸形血管巢破裂（Development of cyst are secondary to rupture of delicate telangiectatic nidal vessels after radiation）(Chen等， 2020)。在完全闭塞之前，再出血和出血的风险是不可靠的预测，并根据病变的大小、血管流动动力学和位置而变化。尽管存在这种风险，立体定向放射外科仍然是动静脉畸形患者的基本治疗工具。
AVM生物学和发生
脑动静脉畸形被认为是发育胚胎中的特发性先天性病变，在以后的生活中会出现并发症。脑动静脉畸形的发病机制和生物学发展仍然知之甚少，但最近的证据表明，异常血管生成可能参与了动静脉畸形的扩张、发展和破裂(Berman 等， 2000;Leblanc等，2009年;Chen等， 2014;Rangel-Castilla等，2014)。血管发生先于胚胎学皮层折叠（ Vasculogenesis precedes embryologic cortical folding），研究发现正常大脑和AVM大脑的皮层折叠模式没有差异(Shah等， 2016)。中枢神经系统血管生成因子的游离表达是导致包括脑动静脉畸形在内的血管畸形的主要原因(Mouchtouris等， 2015)。在脑AVM患者的手术标本中，AVM病灶血管内皮细胞中血管内皮生长因子(VEGF)的表达增加已被证实(Hashimoto等， 2000;Murukesh等，2010;Cheng等，2019)。VEGF的表达有可能上调血管生成的动态变化，并且畸形血管巢组织的表达可以影响AVM的形成和对低氧因子的抵抗(Murukesh 等， 2010)。鉴于此，上游转录因子信号网络可影响VEGF和AKL-1等因子，并可促进血管生成(Schimmel 等， 2021)。可溶性endoglin与VEGF-A联合增加也已被证明可诱导发育不良的血管形成，并可影响小胶质细胞炎性促血管生成内皮细胞功能障碍(Park等，2022)。
此外，动静脉规格和血管稳定性受转化生长因子-β (TGF-β)及其受体调控[arteriovenous specification and vascular stability are regulated by transforming growth factor-β (TGF-β) and its receptors]。编码TGF-β信号分子的基因突变与遗传性出血性毛细血管扩张有关，也常出现于颅骨动静脉畸形。TGF-β的不规则信号通路可引起促血管生成途径的下游激活，并已被证明可促进脑血管分支和驱动血管生成(Ferrari等， 2009;Choi 等， 2012;Cunha等，2017;Siqueira等，2018;Zhang and Yang, 2020)。其他研究表明，在具有增强的丝裂原激活蛋白激酶通路(MAPK)和细胞外信号调节激酶(ERK)活性的血液和组织来源样本中，体细胞KRAS突变的发生率很高。这种转录因子介导的变化表达的增加增加了血管生成并促进细胞迁移(Cheng和Nussinov, 2018;Nikolaev等，2018;Gao等，2022)。研究发现，血管生成素-2 (Ang-2)等因子的过表达可调节血管生成和血管稳定性(Crist等， 2019)。碱性成纤维细胞生长因子b-FGF、白细胞介素-1β、endoglin和G蛋白偶联受体的表达也有升高(Kilic等，2000;Lawton等，2015)。
动态重塑和畸形血管巢生长是动静脉畸形的已知特征，并受炎症特异性因素的影响。与AVM出血相关的遗传炎症多态性包括白细胞介素-1β、载脂蛋白e和IL-6 (Lawton 等.， 2015)。AVMs细胞外基质异常导致病灶不稳定。观察到的金属蛋白酶变化和诱导的蛋白水解降解可促进结构不稳定和血管重塑(Rangel-Castilla 等， 2014)。
动静脉畸形的细胞和结构生物学改变偏离了正常脑血管发育和血管稳定调节的血管生成原理。上述观察到的多态性促进血管生成，影响动态重塑，并破坏畸形血管系统的稳定。最终，这导致患者特定的病变特征，具有不同的血管结构和出血风险。放射外科治疗动静脉畸形已被证明是一种可行且有效的治疗选择，然而，对生物微环境的改变知之甚少。
放射外科治疗后动静脉畸形微环境的改变
动静脉畸形血管系统的一般改变
尽管许多研究使用了离体组织模型、动物模型和人类组织病理学来尝试确定对辐射的反应，但AVM对辐射反应的确切机制和微环境变化尚未完全阐明(Liu 等， 2012;Simonian等，2018;Xu等，2018)。据了解，辐射会导致细胞损伤，特别是对血管内皮的损伤，它在辐射后表现出一些最早的超微结构变化，被认为是血管壁最敏感的辐射细胞。它们的损伤被假设在放射手术后动静脉畸形的血管闭塞中起关键作用(Schneider等， 1997；O'Connor and Mayberg，2000年；Tu 等， 2006;Karunanyaka等，2008;Liu等， 2012;Szeifert等，2013)。在内皮与下血管壁分离后，蛋白质物质泄漏到内膜空间(Schneider 等， 1997;Tu 等， 2006,2009)。同时伴有内皮下细胞、平滑肌细胞和梭形细胞的增殖(Schneider等， 1997;Sammons等，2011;Kashba等，2015;Ilyas等，2018;Xu等，2018;Lee等，2019a)。这些梭形细胞具有类似肌成纤维细胞的免疫组化、超微结构和实验特征，并通过α-平滑肌肌动蛋白的产生具有收缩能力，并有助于血管闭塞(Sammons等， 2011;Szeifert等，2013;Shoemaker等，2020)。平滑肌细胞增殖与动脉中膜呈周向分布，导致血管管腔同心或偏心变窄(Schneider等，1997;Tu等， 2006，图1)。这些平滑肌细胞被发现具有Weibel-Palade体，提示其在蛋白质储存和分泌中发挥作用，如VEGF，响应辐射后von Willebrand Factor的表达(Tu等， 2006)。这些细胞类型协同工作，开始放射外科治疗后的炎症和促血栓形成过程。
图1 AVM放射后血管改变包括内皮损伤导致血管壁内皮化。
在细胞初始变性和增殖后，内膜层出现细胞外基质扩张，致密纤维胶原沉积，透明质改变(Schneider等.， 1997)。成纤维细胞和纤维细胞是胶原沉积和凝块形成的中心。它们产生胶原蛋白束来取代肌成纤维细胞。这些变化发生缓慢，放射外科后数年，有证据表明最初的蛋白质凝块转变为纤维蛋白血栓。这被认为是由生长因子、细胞因子、趋化因子和成纤维细胞和肌成纤维细胞分泌的细胞外基质蛋白介导的(Schneider 等.， 1997;Tu 等.， 2006,2009)。随着时间的推移，胶原纤维和纤维蛋白血栓逐渐透明化，形成疤痕组织(Tu等，2006;Szeifert等人，2013)。在病理标本中，完全闭塞的血管显示出退行性玻璃样瘢痕组织，而不完全闭塞的血管仍有纤维蛋白血栓，这表明这是放射外科闭塞过程中的最后一步(Tu等，2006;Szeifert等，2013)。总的来说，进行性管腔狭窄、内侧和内膜增厚、透明质化和纤维化的发生导致管腔内血栓形成和由于进行性血管狭窄导致的血管密度降低(Lo, 1993;Schneider 等.， 1997;Tu 等.， 2006, 2009;Karunanyaka等，2008;Liu等.， 2012;Kashba等，2015;Ilyas等，2018;Lee等，2019a;Xu等，2018)。重要的是，这些响应辐射的变化似乎以同心或偏心的方式发生，涉及全部或几乎全部的血管壁周长(Schneider等， 1997)。这有助于在高流量AVMs中的流动动力学和血管壁应力。大多数数据表明，放射外科后不迟于2 - 3年发生大部分放射改变，一些研究发现3年后，动静脉畸形没有因放射外科而发生进一步变化。其他研究表明，放射外科后持续发生的微小变化长达4 - 5年。毫无疑问，放射外科后的初期是获得动静脉畸形闭塞的最关键时期(Chang等.， 1997;Tu等，2006,2013)。
内皮结构和分子变化
在AVM中，内皮在AVM的发病机制和放射外科反应中起着关键作用。因此，大多数关于AVM辐射反应的研究都集中在内皮上，并证明了内皮在AVM清除和血管重塑中的核心作用(O'Connor and Mayberg, 2000;Karunanyaka等，2008;Xu等，2018)。与正常脑血管相比，内皮细胞存在基线分子差异，如VEGF、bFGF、TGF-α/β、血管生成素-2和NO合成酶的表达增加。这些分子变化表明，与正常血管系统相比，动静脉畸形中发生了促血管生成过程。目前尚不清楚这种促血管生成状态是AVM主要发病机制的一部分，还是由于剪切应力增加和AVM高流量导致促血管生成状态的继发原因(Karunanyaka等，2008;Storer等，2008;Xu等，2018;Lee等，2019b)。无论如何，有证据表明AVM有促血管生成分子的上调，这有助于AVM的维持。在对辐射的反应中，血管生成分子发生了一些变化。一些研究表明，放射外科治疗后血管生成因子，如VEGF、TGF-β和血管生成素-2减少(Xu等人，2018;Lee等，2019b)。这些变化最早出现在放射外科治疗后3个月，其中血管生成素-2在放射外科治疗后立即出现最大程度的降低，远早于患者CT或MRI扫描上可见的改变(Xu 等.， 2018)。然而，其他研究表明，辐射后促血管生成因子的增加是初始生存反应(Sammons 等.， 2011)。血管生成因子在放射外科治疗后AVM闭塞中的确切作用尚未完全阐明。在放射外科的反应中，内皮中还发生了其他几种促炎和促血栓的分子变化。放射外科治疗后，内皮细胞受损、分离并被破坏和剥落(Sammons 等.， 2011)。内皮细胞凋亡时释放IL-1β， IL-1β作为凋亡机制的自分泌正反馈，并作为旁分泌信号诱导内皮粘附分子和促炎细胞因子在周围内皮细胞上的表达(Tu 等.， 2013)。重要的是，这启动了AVM清除所必需的炎症和促血栓级联(Karunanyaka等，2008)。这种分子变化最早开始于辐射暴露后4小时，并导致粘附分子e -选择素、p -选择素、ICAM-1、PECAM-1和VCAM-1的转录上调(Karunanyaka等，2008;Storer等，2008;Sammons等，2011;Liu等.， 2012;Tu等.， 2013)。虽然一些体内和体外研究表明，在放射外科后数小时内，e -选择素早期上调，但其他研究表明，e -选择素最初下调，随后表达增加(Stororer等，2008;Liu等，2012)。研究的差异可能与研究的组织来源、辐射剂量、组织细胞组成有关，因为e-选择素的调节依赖于内皮下环境(Liu 等.， 2012)。e -选择素和ICAM-1因辐射产生的活性氧中间体激活NFκB导致转录增加而上调(Tu 等.， 2013)。除了VCAM-1外，两者都在内皮细胞上表达，并促进炎症细胞的滚动、粘附和迁移(Tu 等， 2013)。p -选择素储存在Weibel-Palade体中，在炎症期间介导白细胞滚动，并通过与组织因子结合来参与凝血，在血栓形成过程中加速纤维蛋白的形成(Karunanyaka 等.， 2008;Tu等，2013)(图2)。
图2辐射诱导内皮损伤后微环境变化导致炎症和血栓前级联促进AVM病灶清除。同时的机制导致血管生成和增殖途径减少。
除了细胞粘附分子外，促血栓形成分子也在放射外科中上调。放射外科后，内皮层的破坏导致内皮下暴露，暴露组织因子、胶原蛋白、基底膜、血管性血友病因子、微原纤维和纤维连接蛋白，形成促凝状态(stororer等，2007年)。重要的是，磷脂酰丝氨酸的暴露为凝血复合物的组装提供了一个带负电荷的脂质表面，是凝血起始所必需的(Storer等.， 2007,2010)。磷脂酰丝氨酸是组织因子的辅因子，是诱发血栓形成的重要因素。关于放射外科后组织因子上调的证据存在矛盾(Stocer 等.， 2007,2010;Liu等，2012)。一些研究表明，辐射后组织因子的上调是随时间而变化的，但其他研究没有显示辐射后组织因子表达的差异(Stocer 等.， 2007,2010;Liu等，2012)。相反的证据也存在von Willebrand因子的上调和抗凝血分子凝血调节蛋白的下调(Stororer等.， 2007;Liu等，2012)。最终，放射手术后血管内血栓形成的确切过程尚不清楚，但可能涉及血小板粘附，随后由于放射外科对促血栓因子的改变而形成血栓(Karunanyaka等，2008)。
当前的限制和未来的考虑
最终，尚不清楚放射外科如何改变动静脉畸形微环境并导致闭塞的确切机制。一些研究表明，辐射的影响似乎是血管大小的函数，对辐射的不同反应可能取决于血管大小(Schneider等， 1997;Storer 等，2007)。研究还使用了不同的实验AVM模型。人体组织病理学研究主要着眼于因神经损伤而需要显微手术切除的照射后动静脉畸形，因此通常不是对放射外科完全有反应的动静脉畸形，也不是在辐射暴露多年后尸检时获得的病理标本。因此，很难阐明人体动静脉畸形放射后的初始变化。研究使用动物模型或体外组织培养作为AVM辐射反应的替代模型。动物生理、组织来源和组织培养方式的差异会导致不同的结果。同样，不难理解辐射剂量的差异如何会导致文献中相互矛盾的数据(Schneider 等.， 1997)。因此，需要进一步的研究来完全确定在微环境水平上AVMs如何对放射手术做出反应。
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